ブルガダ症候群における遺伝子、イオンチャネル異常と突然死リスク

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591086
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 相庭 武司 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (40574348)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 清水 渉 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50399606) ; 高木 洋 独立行政法人国立循環器病研究センター, その他部局等, その他 (80197053) ; 松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60238962)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 心室細動 / 突然死 / ﾌﾞﾙｶﾞﾀﾞ症候群 / 遺伝子 / イオンチャネル

Outline of Annual Research Achievements

Brugada症候群をはじめとするNaチャネル病における遺伝子異常、チャネルの機能不全と病態の関係について検討し、遺伝子検査が病態・診断や予後などの予測に応用する方法を検証した。
１）遺伝子検査を行った患者の中からNaチャネル病に該当する患者のデータベースの確立した。合計200例以上のBrugada症候群患者のゲノムを解析。Brugada症候群においてはSCN5A変異の有無だけで予後には関係しないとの報告もあるが、今回の結果からはBrugada症候群（Type1)患者でSCN5A陽性が予後不良因子の一つであると考えられた（論文投稿予定）。
２）遺伝子多型の存在、さらにSCN5A以外の遺伝子の関与については、欧州並びに国内多施設との共同研究によって、SCN10AとHEY2の多型（SNP)の存在がBrugada症候群における予後不良因子の一つとして重要であると発表した（Nature Genetics 2013)。現在SCN10AについてSCN5Aと相互関係があるのか再検証を行っている。
３）Brugada症候群におけるNaチャネル遮断薬の負荷試験の臨床的な意義を確立し、心磁図を用いた非侵襲的評価法により同不整脈の原因の一つと考えられる右室流出路の電気的異常を定量的かつ定性的に評価した。右室流出路における伝導遅延がBrugada型心電図ならびに特徴的なType1心電図に関係していると考えられた（論文投稿予定）
４）パッチクランプ法によるイオンチャネルの機能解析に加えて、数理モデルを用いたシミュレーションによる解析も行った。３次元仮想心臓モデルにおいて右室流出路に伝導障害を作成し、心室細動の発生メカニズムとリスクを非侵襲的に評価可能か検討を行った。

Research Products

• [Journal Article] Risk stratification in patients with Brugada syndrome without previous cardiac arrest – prognostic value of combined risk factors. (2015)
  • Author(s): Okamura H, Kamakura T, Morita H, Tokioka K, Nakajima I, Wada M, Ishibashi K, Miyamoto K, Noda T, Aiba T, Nishii N, Nagase S, Shimizu W, Yasuda S, Ogawa H, Kamakura S, Ito H, Ohe T, Kusano KF.
  • Journal Title: Circ J Volume: 79 Pages: 310-317
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-14-1059
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy and safety of flecainide for ventricular arrhythmias in patients with Andersen-Tawil syndrome with KCNJ2 mutations. (2015)
  • Author(s): Miyamoto K, Aiba T, Kimura H, Hayashi H, Ohno S, Yasuoka C, Tanioka Y, Tsuchiya T, Yoshida Y, Hayashi H, Tsuboi I, Nakajima I, Ishibashi K, Okamura H, Noda T, Ishihara M, Anzai T, Yasuda S, Miyamoto Y, Kamakura S, Kusano K, Ogawa H, Horie M, Shimizu W.
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: 12 Pages: 596-603
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2014.12.009.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Constitutive BDNF/TrkB signaling is required for normal cardiac contraction and relaxation. (2015)
  • Author(s): Feng N, Huke S, Zhu G, Tocchetti CG, Shi S, Aiba T, Kaludercic N, Hoover DB, Beck SE, Mankowski JL, Tomaselli GF, Bers DM, Kass DA, Paolocci N.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 112 Pages: 1880-1885
  • DOI: 10.1073/pnas.1417949112
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Congenital long QT syndrome with compound mutations in the KCNH2 gene. (2014)
  • Author(s): Bando S, Soeki T, Matsuura T, Niki T, Ise T, Yamaguchi K, Taketani Y, Iwase T, Yamada H, Wakatsuki T, Akaike M, Aiba T, Shimizu W, Sata M.
  • Journal Title: Heart Vessels. Volume: 29 Pages: 554-559
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0406-2.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Kir3.4 mutation causes Andersen-Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1. (2014)
  • Author(s): Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, Sakata S, Kimura H, Aiba T, Yoshinaga M, Osaki Y, Nakamori M, Itoh H, Sato T, Kubota T, Kadota K, Shindo K, Mochizuki H, Shimizu W, Horie M, Okamura Y, Ohno K, Takahashi MP.
  • Journal Title: Neurology Volume: 82 Pages: 1058-1064
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000239
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A mutation causing Brugada syndrome identifies a mechanism for altered autonomic and oxidant regulation of cardiac sodium currents. (2014)
  • Author(s): Aiba T, Farinelli F, Kostecki G, Hesketh GG, Edwards D, Biswas S, Tung L, Tomaselli GF.
  • Journal Title: Circ Cardiovasc Genet. Volume: 7 Pages: 249-256
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000480.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel calmodulin mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. (2014)
  • Author(s): Makita N, Yagihara N, Crotti L, Johnson CN, Beckmann BM, Roh MS, Shigemizu D, Lichtner P, Ishikawa T, Aiba T, Homfray T, Behr ER, Klug D, Denjoy I, Mastantuono, et al
  • Journal Title: Circ Cardiovasc Genet. Volume: 7 Pages: 466-474
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000459
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel cardiac ryanodine receptor gene (RyR2) mutation in an athlete with aborted sudden cardiac death: a case of adult-onset catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2014)
  • Author(s): Arakawa J, Hamabe A, Aiba T, Nagai T, Yoshida M, Touya T, Ishigami N, Hisadome H, Katsushika S, Tabata H, Miyamoto Y, Shimizu W.
  • Journal Title: Heart Vessels Volume: ePub Pages: ePub
  • DOI: 10.1007/s00380-014-0555-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] .Exome Sequencing-based Risk Stratification of Sudden Cardiac Death in the Long-QT Syndrome (2014)
  • Author(s): Aiba Takeshi
  • Organizer: APHRS 2014
  • Place of Presentation: New Deli, India
  • Year and Date: 2014-10-29 – 2014-11-01
  • Invited
• [Presentation] Genetic-based Risk Stratification of Sudden Cardiac Death in the Long-QT Syndrome. (2014)
  • Author(s): Aiba Takeshi
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of the Japanese Heart Rhythm Society The 31th Annual Meeting of the Japanese Society of Electrocardiography
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2014-07-23 – 2014-07-25
  • Invited