心不全発症・進展における新規治療標的としてのＴＲＰＣ６／３の意義の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591095
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 木下 秀之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (30467477)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 桑原 宏一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30402887)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 慢性心不全 / 肺高血圧

Outline of Annual Research Achievements

最近申請者や、分担研究者である桑原は、エンドセリン-1等により活性化される受容体活性化型Ca2+ チャンネルであるtransientreceptor potential (TRP) C6が、種々の心肥大モデル動物やヒト拡張型心筋症の心室において発現が亢進しており、TRPC6を介したCa2+ 流入がcalcineurin-NFAT経路の活性化を引き起こし、心肥大進展に関与することを示した。
当申請研究では、まず心不全モデル動物におけるTRPC阻害薬の効果の検討を行った。拡張型心筋症・突然死モデルであるNRSFの優勢抑制変異体を心筋特異的に過剰発現させたマウス(dnNRSF-Tg)において、TRPC3を阻害するPyrazole3(Pyr3)が、dnNRSF-Tgの左室収縮能の低下を改善する事を明らかとした。本年度はさらにGαqを強発現したGαq-Tgマウスに対し、TRPC3/6/7の阻害薬であるPyrazole4(Pyr4)を投与し、Pyr4がGαq-Tgの血圧・心拍数に影響を及ぼさずに、Gαq-Tgの心重量・心体重比の増加を抑制し、さらに左室収縮能の低下を抑制する事を明らかとした。
一方、肺動脈性肺高血圧症の発症・進行におけるTRPC6阻害効果の解析も行った。今年度は、前年度までのTRPC阻害薬であるBTP2や、選択的にTRPC3阻害しTRPC6/3を抑制するPyrazole3に加え、TRPC3/6/7を阻害するPyrazole4が、モノクロタリンピロール誘発性肺高血圧モデルマウスにおける肺動脈圧の上昇を抑制し、右室肥大も抑制するという結果を得た。
上記結果は、TRPC3/6阻害が慢性心不全モデルや肺動脈性肺高血圧症において病的心血管リモデリング発症・進展を抑制する可能性を示す結果と考える。

Research Products

• [Journal Article] Somatic chromosomal translocation between Ewsr1 and Fli1 loci leads to dilated cardiomyopathy in a mouse model. (2015)
  • Author(s): Tanaka M, Yamaguchi S, Yamazaki Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakao K, Jay PY, Noda T, Nakamura T.
  • Journal Title: Science Report Volume: 5 Pages: 7826
  • DOI: 10.1038/srep07826
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of N-type Ca2+ channels ameliorates an imbalance in cardiac autonomic nerve activity and prevents lethal arrhythmias in mice with heart failure. (2014)
  • Author(s): Yamada Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Minami T, Yamada C, Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Yasuno S, Nishikimi T, Ueshima K, Kamakura S, Nishida M, Kiyonaka S, Mori Y, Kimura T, Kangawa K, Nakao K.
  • Journal Title: Cardiovasc Research Volume: 104 Pages: 183-193
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu185
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Effects of Super-Flux (High Performance) Dialyzer on Plasma Glycosylated Pro-B-Type Natriuretic Peptide (proBNP) and Glycosylated N-Terminal proBNP in End-Stage Renal Disease Patients on Dialysis. (2014)
  • Author(s): Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Yasuno S, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakao K, Minami T, Yamada C, Ueshima K, Ikeda Y, Okamoto H, Horii K, Nagata K, Kangawa K, Minamino N, Nakao K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 25 Pages: e92314
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092314
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of O-glycosylation in N-terminal region of human proBNP in its processing mechanisms (2014)
  • Author(s): Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi, Koichiro Kuwahara, Shinji Yasuno, Hideyuki Kinoshita, Yoshihiro Kuwabara, Kazuhiro Nakao, Chinatsu Yamada, Kenji Ueshima, Naoto Minamino, Takeshi Kimura, Kazuwa Nakao
  • Organizer: AHA Scientific Sessoins
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] 拡張型心筋症モデルマウスにおけるN型Ca2+チャネル阻害は自律神経バランスを改善し突然死を予防する (2014)
  • Author(s): 桑原宏一郎、山田優子、木下秀之、中川靖章、柴田純子、山田千夏、森泰生、中尾一和、木村剛
  • Organizer: 第37回 日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [Presentation] Pivotal involvement of renin-angiotensin system in promoting arrhythmogenic remodeling in mice with chronic heart failure and lethal arrhythmias (2014)
  • Author(s): Chinatsu Yamada, Koichiro Kuwahara, Hideyuki Kinoshita,Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • Organizer: 第18回日本心不全学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-10-10 – 2014-10-12
• [Presentation] 肺血管拡張薬中止理由の検討と病棟専従薬剤師の役割の考察 (2014)
  • Author(s): 吉田優子、吉田詩織、木下美津子、松原和夫、 木下秀之、中川靖章、牧山武、 静田聡、桑原宏一郎、木村剛
  • Organizer: 第2回日本肺高血圧学会（JPHS） 第3回日本肺循環学会（JPCS）合同学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [Presentation] 肺動脈性肺高血圧症における肺移植術後早期の左室機能の検討 (2014)
  • Author(s): 米田智也、木下秀之、土井孝浩、山田徹、佐藤雅昭、青山晃博、陳豊史、桑原宏一郎、伊達洋至、木村剛
  • Organizer: 第2回日本肺高血圧学会（JPHS） 第3回日本肺循環学会（JPCS）合同学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [Presentation] 肺高血圧症合併肺ランゲルハンス細胞組織球症に対する治療経過 (2014)
  • Author(s): 柳澤洋、木下秀之、中川靖章、牧山武、静田聡、桑原宏一郎、木村剛 山田徹、伊達洋至
  • Organizer: 第2回日本肺高血圧学会（JPHS） 第3回日本肺循環学会（JPCS）合同学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [Presentation] 肺動脈性肺高血圧症患者に対する最新の治療を考える (2014)
  • Author(s): 木下秀之、柳澤洋、山田千夏、中川靖章、牧山武、静田聡、桑原宏一郎、木村剛
  • Organizer: 日本心臓病学会・日本心臓リハビリテーション学会ジョイントシンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-09-26 – 2014-09-28
  • Invited
• [Presentation] Critical involvement of renin-angiotensin system for developing arrhythmogenic remodeling in mice with chronic heart failure and lethal arrhythmias (2014)
  • Author(s): C. Yamada, K. Kuwahara, Y. Kuwabara, H. Kinoshita, Y. Nakagawa, T. Nihikimi, K. Nakao, T. Kimura
  • Organizer: European Society of Cardiology
  • Place of Presentation: Barcelona
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [Presentation] Increased Expression of HCN channels in the Ventricular Myocardium Contributes to Enhanced Arrhythmicity in Mouse Failing Hearts (2014)
  • Author(s): Yoshihiro Kuwabara, Koichiro Kuwahara, Makoto Takano, Hideyuki Kinoshita, Yuji Arai, Yasuaki Nakagawa, Shinji Ysuno, Sachiyo Igata, Satoru Usami, Takeya Minami, Yuko Yamada, Kazuhiro Nakao, Chinatsu Yamada, Junko Shibata, Toshio Nishikimi,Kenji Ueshima, Kazuwa Nakao
  • Organizer: 第31回日本心電学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-07-22 – 2014-07-25
• [Presentation] C-type Natriuretic Peptide Derived from Vascular Endothelial Cells Contributes to the Regulation of Blood Pressure (2014)
  • Author(s): Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Tokudome T, Sone M, Kimura T, Kangawa,K and Nakao K
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-18
• [Presentation] Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodeling in mice (2014)
  • Author(s): Minami T, Kuwahara K, Kuwabara Y, Cho K, Kinoshita H, Nakagawa Y, Ueda K, Kimura T.
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-18
• [Presentation] 脳性(B型)ナトリウム利尿ペプチド前駆体proBNPプロセシングにおける糖鎖結合の役割 (2014)
  • Author(s): 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、桒原佳宏、山田千夏、中尾一泰、保野慎治、上嶋健治、木村剛、南野直人、中尾一和
  • Organizer: 第51回 日本臨床分子医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-04-11 – 2014-04-12