肺高血圧症血管平滑筋におけるＮｏｔｃｈ－ＴＧＦｂｅｔａ－ＰＩＡＳ１経路の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591108
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 小和瀬 桂子 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50594264)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 倉林 正彦 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00215047) ; 中原 健裕 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (00599540) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 肺高血圧症

Outline of Annual Research Achievements

肺動脈性肺高血圧（PAH)の病態にはtransforming growth factor (TGF-beta)とbone morphogenic protein 2(BMP2) シグナルの不均衡という説が有力である。私達は以前、血管平滑筋細胞において、TGFbetaが平滑筋分化マーカーを誘導する機序に、ユビキチン用修飾(SUMO）化E3リガーゼのprotein inhibitor of activated STAT1(PIAS1)が関与する事を見出した。また、Notchシグナルも平滑筋分化マーカーの発現を誘導する事を示した。本研究は、PAHの発症と進展には、血管平滑筋細胞の形質変換や分化誘導の調節異常が本質的な役割を持つとの観点から、Notch-TGFbeta-PIAS1経路を解明することを目的とした。
培養ヒト肺動脈平滑筋細胞(PASMC)において、PIAS1とSUMO化E3リガーゼであるubc9のsiRNAを用いたところ、PIAS1をknock downした系でTGFbetaによる平滑筋分化マーカーの発現誘導は抑制された。また、近年、破骨細胞分化を調節する因子として同定されたosteoprotegerine（OPG）が、血管病変やPAH形成に関与することが報告されている。ルシフェラーゼアッセイ法にて、ヒトOPGプロモーターは、NotchシグナルであるRBP-J-kappaやPIAS family、SRFにより著明に活性化された。さらに、PASMCにおいて、siRNAを用いた結果、PIAS1をknockdownすることによりOPG発現は抑制された。以上の結果より、PASMCにおける平滑筋分化マーカーやOPG発現には、NotchシグナルやPIAS1が関与していると考えられた。さらに、私たちはヒト肺高血圧の病態に近いマウスモデルを作製し、平滑筋分化マーカーとOPG、SUMO1の発現を検討した。その結果、OPGやSUMO1の発現は、平滑筋分化マーカーの発現部位と一致せず、気道上皮細胞に強く認められた。また、呼吸器疾患症例の血清OPGを測定し、肺高血圧症におけるOPGのバイオマーカーとしての有用性を検討することを目的とし、観察研究を行っている。今後、症例数を増やして、さらに検討する予定である。