骨髄間葉系幹細胞由来液性因子の代謝変容作用を用いた呼吸器難治病態の制御

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591149
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大河内 眞也 東北大学, 環境・安全推進センター, 講師 (40375035)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 海老名 雅仁 東北薬科大学, 大学病院, 教授 (10280885) ; 兼平 雅彦 東北大学, 大学病院, 助教 (90374941)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 骨髄間葉系幹細胞 / 液性因子

Outline of Annual Research Achievements

難治性間質性肺炎の微小環境では、慢性炎症により、肺胞上皮細胞・肺胞マクロファージに過酸化ストレス、小胞体ストレスがかかり、それにより肺胞上皮細胞・肺胞マクロファージがTGF-betaを慢性的かつ過剰に分泌することにより線維化が惹起されることが原因である。以前より骨髄間葉系幹細胞の静脈投与が肺線維症を軽減することが解っていたが、その機序については未知の部分も多かった。今回、我々の研究と通して、TGF-betaや過酸化物が骨髄間葉系幹細胞のSTC1産生、分泌能を亢進させることがわかった。この分泌にはPI3/AKT/mTORが活性化することにより惹起されることも突き止めた。また、肺胞上皮において、STC1投与がUncoupling Pritein 2（UCP2)の発現を誘導し、肺胞上皮のワルブルグ効果を誘導することにより、肺胞上皮の保護作用を持つことを以前、明らかにしている（Stem cell　2009 Mar;27(3):670-81、Molecurar Therapy2012 Feb;20(2):417-23.　）。しかしながら骨髄間葉系幹細胞の線維化抑制作用に、骨髄間葉系幹細胞が合成・分泌するSTC1がどのように関わるのかよく解っていなかった。今回我々は、骨髄由来のSTC1がUCP2を介して肺胞上皮、肺胞マクロファージの小胞体ストレスを軽減することにより、TGF-betaの過剰産生が抑制され、最終的に線維化が抑制されることを示した。これらの研究結果を学術誌に発表した（Molecurar Therapy2012 Feb;20(2):417-23.）

Research Products

• [Journal Article] Mesenchymal Stem Cells Correct Inappropriate Epithelial-mesenchyme Relation in Pulmonary Fibrosis Using Stanniocalcin-1. (2015)
  • Author(s): Ono M, Ohkouchi S, Kanehira M, Tode N, Kobayashi M, Ebina M, Nukiwa T, Irokawa T, Ogawa H, Akaike T, Okada Y, Kurosawa H, Kikuchi T, Ichinose M
  • Journal Title: Molecular Therapy Volume: 23 Pages: 549-60
  • DOI: 10.1038/mt.2014.217
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Human marrow stromal cells downsize the stem cell fraction of lung cancers by fibroblast growth factor 10. (2014)
  • Author(s): Masahiko Kanehira, Toshiaki Kikuchi, Arif Santoso, Naoki Tode, Taizou Hirano, Shinya Ohkouchi, Tsutomu Tamada, Hisatoshi Sugiura, Hideo Harigae and Masakazu Ichinose
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol Volume: 34 Pages: 2848-56
  • DOI: 10.1128/MCB.00871-13
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis (2014)
  • Author(s): Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, Kim DS, Kolb M, Nicholson AG, Noble PW, Selman M, Taniguchi H, Brun M, Le Maulf F, Girard M, Stowasser S, Schlenker-Herceg R, Disse B, Collard HR; INPULSIS Trial Investigators including Shinya Ohkouchi.
  • Journal Title: NEJM Volume: 370 Pages: 2071-82
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1402584
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] The enhancement of Stanniocalcin-1 (STC1) secretion increases the ability of mesenchymal stem cells (MSCs) to reduce bleomycin-induced lung fibrosis in a mouse model through inhibition of endoplasmic reticulum stress (ER-stress)/TGFbeta1 pathway (2014)
  • Author(s): Shinya Ohkouchi, Manabu Ono and Masakazu Ichinose
  • Organizer: ERS international congress, 2014
  • Place of Presentation: Germany (Munich）
  • Year and Date: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [Presentation] The Ability Of Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Reducing Bleomycin-Induced Lung Fibrosis In Mice Model Through Inhibition Of ROS/Endoplasmic Reticulum Stress (ER-Stress)/TGFbeta1 Pathway (2014)
  • Author(s): Manabu O, Shinya O, Masahiko K, Naoki T, Toshiaki K, Masakazu I
  • Organizer: ATS international conference, 2014
  • Place of Presentation: USA （San Diego）
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21