Ｔｏｌｌ様受容体システムによる抗原依存的な気道分泌調節機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591150
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 玉田 勉 東北大学, 大学病院, 講師 (80396473)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奈良 正之 東北大学, 大学病院, 特任教授 (70374999)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 気道粘膜下腺 / パッチクランプ / Toll様受容体 / COPD増悪 / 難治性喘息 / LPS / Flagellin

Outline of Annual Research Achievements

気管支喘息およびCOPDは病態解明と薬物開発の進展により治療成績が向上してる。しかし、高齢者喘息やCOPD合併喘息などでは適切な治療にも関わらず難治化する症例が多く、喘息死減少を妨げる要因となっている。特に喀痰の多いCOPD症例では呼吸機能の経年低下が大きく、増悪の頻度も多く、健康関連QOLを悪化させることも知られており、COPDの長期管理において気道過分泌への対策は重要である。喘息やCOPD患者の感染時に健常者に比して気道分泌の過剰な増強が認められる機序は解明されていない点が多い。
本研究では、病原菌の成分に反応するToll様受容体 (TLR)システムを利用した抗原依存的な気道分泌調節機序が存在していることを解明することで、将来の新規治療戦略の構築に寄与することを目的としている。
今年度は昨年に引き続き、TLR2, 3, 5, 7, 9の候補サブタイプによる気道分泌に対する網羅的な機能解析および関与するTLRの発現、細胞内メカニズムを解析した。その結果、慢性気道感染の増悪に強く関与するグラム陰性菌である緑膿菌が有するLPSやFlagellinが気管粘膜下腺細胞上に発現するTLR4やTLR5をそれぞれ刺激し、細胞内カルシウムの更なる上昇を伴わない機序で分泌増強因子として機能することを明らかにした。また、関与するTLRリガンドが気道表面の粘液線毛運動に対する影響を確認する準備を整え、予備実験を行い、さらなる研究の発展の礎を築いた。
本研究期間全体を通じて、それまで知られていなかったTLRと気道分泌の密接な相互作用について初めて解明し、さらにその細胞内シグナル経路にはNO/cGMP/PKG系が重要であることを解明した。以上の研究成果は米国生理学学会雑誌に投稿し掲載され、呼吸器の気道分泌の研究分野に大きなインパクトを持って紹介された。

Research Products

• [Journal Article] Stratifying the risk of COPD exacerbati on using the modified Medical Research Council scale: A multicenter cross-sectional CAP study. (2015)
  • Author(s): Matsunaga, K, A. Hayata, K. Akamatsu, T. Hirano, T. Tamada, T. Kamei, T. Tsuda, H. Nakamura, T. Takahashi, S. Hozawa, Y. Mori, Y. Sakamoto, K. Kimura, U. Katsumata, M. Miura, M. Ichinose.
  • Journal Title: Respiratory Investigation Volume: 53 Pages: 82-85
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2014.10.006.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human Marrow Stromal Cells Downsize the Stem Cell Fraction of Lung Cancers by Fibroblast Growth Factor 10. (2014)
  • Author(s): Kanehira M, Kikuchi T, Santoso A, Tode N, Hirano T, Ohkouchi S, Tamada T, Sugiura H, Harigae H, Ichinose M.
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 34 Pages: 2848-2856
  • DOI: 10.1128/MCB.00871-13
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mycobacterium avium genotype is associated with the therapeutic response to lung infection. (2014)
  • Author(s): Kikuchi T, Y. Kobashi, T. Hirano, N. Tode, A. Santoso, T. Tamada, S. Fujimura, Y. Mitsuhashi, Y. Honda, T. Nukiwa, M. Kaku, A. Watanabe, M Ichinose.
  • Journal Title: Clinical Microbiology and Infection Volume: 20 Pages: 256-262
  • DOI: 10.1111/1469-0691.12285
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 難治性喘息 Up-Date －病態から治療まで－ 喘息の難治化因子－喫煙 (2014)
  • Author(s): 玉田 勉 一ノ瀬正和
  • Journal Title: Respiratory Medical Research Volume: 3 Pages: 20-24
• [Journal Article] 解説【基礎】 TLRと気道分泌 (2014)
  • Author(s): 玉田 勉、奈良正之、村上康司、村松聡士、一ノ瀬正和
  • Journal Title: 呼吸 Volume: 33 Pages: 971-981
• [Journal Article] 呼吸器疾患の新治療「ウルティブロ」 (2014)
  • Author(s): 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • Journal Title: 呼吸 Volume: 33 Pages: 477-484
• [Journal Article] 全身成人病としてのCOPD「新しい治療薬とその使い方」 (2014)
  • Author(s): 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • Journal Title: 成人病と生活習慣病 Volume: 44 Pages: 1027-1033
• [Journal Article] 呼吸器疾患の新治療「レルベア」 (2014)
  • Author(s): 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • Journal Title: 呼吸 Volume: 33 Pages: 270-277
• [Journal Article] 神経支配による気道過敏性機序とその治療 (2014)
  • Author(s): 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • Journal Title: アレルギーの臨床 Volume: 34 Pages: 17-22
• [Journal Article] これでわかる！最新のバイオマーカー『呼気中一酸化窒素（FeNO）』 (2014)
  • Author(s): 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • Journal Title: Respiratory Medical Research Volume: 2 Pages: 49-52
• [Journal Article] 喀痰調整薬と気管支拡張薬の併用療法 (2014)
  • Author(s): 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • Journal Title: COPD治療におけるコンビネーションセラピー 病態理解から最新治療まで Volume: 1 Pages: 122-130
• [Presentation] TLR7,8リガンドの気道粘膜下腺細胞への影響 (2014)
  • Author(s): 村松聡士、玉田 勉、奈良正之、村上康司、菊地利明、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪市）
  • Year and Date: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [Book] イラストでわかる呼吸器内科学 (2014)
  • Author(s): 一ノ瀬正和、井上彰、大河内眞也、小川浩正、菊地利明、杉浦久敏、玉田勉、榊原智博、久田修、平野綱彦、福原達朗、松永和人、三浦元彦、柳沢悟、南方良章、山縣俊之、山田啓充
  • Total Pages: 153 （26-29, 82-85, 110-113）
  • Publisher: 文光堂