炎症性肺疾患における抗菌ペプチドＤＥＦＥＮＳＩＮと細胞外ＡＴＰの関与

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591154
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山口 泰弘 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60376473)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 幸山 正 帝京大学, 医学部, 教授 (00302703) ; 山本 寛 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), その他部局等, 研究員 (10361487)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 抗菌ペプチド / 急性肺損傷

Outline of Annual Research Achievements

Defensinは、特異的なシステイン配列を持つ抗菌ペプチドであり、自然免疫のエフェクター因子として機能している。我々は、エンドトキシンを気管内投与したARDSモデルを作製し、24時間後のBALFを解析したところ、mBD-14遺伝子欠損マウス
では、野生型と比較し、BALF中の細胞数の増加は有意に抑制されていた(p<0.01)。我々は、高濃度のmBD-14が、哺乳類細胞の細胞膜に対しても傷害性をもつことから、細胞外に流出したATPが、mBD-14による炎症の惹起に関与しているのではないかと考えた。実際、0.005 mg/ml および 0.02 mg/ml のhBD-3 合成ペプチドをA549細胞に投与１時間後、細胞外のATP濃度上昇がみられた。また、0.100 mg/ml という高濃度 hBD-3 合成ペプチドをA549細胞に投与すると多くの細胞死がみられるが、この細胞死は、ATP受容体阻害薬であるスラミンを同時に投与することで明らかに抑制された。近年、プリナージック受容体が急性肺損傷に関与することを示す報告が複数発表され、我々もそれを支持する所見をえたが、同モデルにおいてmBD-14 発現の肺での上昇は確認されず、mBD-14が細胞外ATP の上昇を直接、惹起している可能性は否定的であった。近年、腸管のdefensinによる腸内常在菌叢の制御が指摘されており、mBD-14マウスにおいても、このような常在菌叢の変化が、全身の免疫応答に影響しているのかもしれない。そのほか、特に平成２６年度は、炎症性肺疾患に関わる他の因子としてビタミンD受容体にも着目し、ラット２型肺胞上皮細胞ではたばこ抽出液の暴露によりビタミンD受容体の発現が低下し、またヒトA549細胞ではビタミンD受容体の発現をsiRNAで抑制することによりMIP-1alpha、IP-10、MMP-12の発現の上昇することが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Removal of the CPAP Therapy Device During Sleep and Its Association With Body Position Changes and Oxygen Desaturations. (2015)
  • Author(s): Yamaguchi Y, Hibi S, Ishii M, Hanaoka Y, Yamamoto H, Ouchi Y, Akishita M.
  • Journal Title: Respir Care Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histamine induces human lung fibroblast-mediated collagen gel contraction via histamine H1 receptor. (2014)
  • Author(s): Horie M, Saito A, Yamauchi Y, Mikami Y, Sakamoto M, Jo T, Nakajima J, Takizawa H, Nagase T, Kohyama T
  • Journal Title: Exp Lung Res Volume: 40 Pages: 222-236
  • DOI: 10.3109/01902148.2014.900155.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肺組織における抗炎症効果としてのビタミンD受容体機能とその発現制御因子に関する検討 (2015)
  • Author(s): 石井正紀、山口泰弘、中村友美、秋下雅弘
  • Organizer: 第５５回日本呼吸器学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [Presentation] 認知症と肺炎 (2014)
  • Author(s): 山口泰弘
  • Organizer: 日本認知症学会 第３３回学術集会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-12-01
  • Invited
• [Presentation] 終末期の人工的栄養に関する高齢者本人の意識調査と事前指定への試み (2014)
  • Author(s): 山口泰弘、森浩美、澤田実佳、山口潔、亀山祐美、小川純人、秋下雅弘
  • Organizer: 第２８回日本老年医学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-06-12 – 2014-06-14
• [Patent(Industrial Property Rights)] 認知症鑑別装置 (2013)
  • Inventor(s): 山口泰弘, 大内尉義, 日比慎一郎
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人 東京大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特許第5517141号
  • Filing Date: 2013-07-17
  • Acquisition Date: 2014-04-11