手術不能胸部悪性腫瘍に対するＷＴ１ペプチド免疫治療の開発とその免疫動態の解析

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591164
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 岡 芳弘 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20273691)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 良 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (10546865) [Withdrawn] ; 武田 吉人 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40452388) ; 長友 泉 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10570583) [Withdrawn] ; 大塚 倫之 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (20730576)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: WT1 / 癌抗原 / 癌ワクチン / 癌免疫療法 / ヘルパーTリンパ球 / ヘルパーペプチド / CTL

Outline of Annual Research Achievements

我々は、以前に、種々の型のHLA class II拘束性に癌抗原WT1特異的ヘルパーTリンパ球を誘導できるWT1-332ヘルパーペプチドを同定した。今回、HLA-DRB1*04:05拘束性のWT1-332特異的ヘルパーTリンパ球がもつT細胞レセプター（TCR）を遺伝子クローニングし解析した結果、そのTCRは今後の研究にも有用な機能的TCRであった。
癌抗原WT1特異的cytotoxic T lymphocytes (CTLs)のeffector-memory(EM)分画は抗腫瘍免疫応答において重要な役割を持っていると思われる。我々は急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia: AML）患者末梢血中のWT1特異的CTLのEM分画の細胞(WT1-CTL-EM)をsingle-cell sortし、その遺伝子発現profileをcluster analysisやprincipal component analysisを用いて解析した。その結果、その分画の細胞はその遺伝子発現profileにより、２つの集団（“quiescent”と“activated”）に分かれた。また、寛解期のAML患者をWT1ペプチドワクチンで治療（免疫治療）すると、長期寛解を維持できた患者（responder）のWT1-CTL-EMの遺伝子発現profileは“quiescent”にシフトしていき、対照的に、再発した患者（non-responder）のWT1-CTL-EMの遺伝子発現profileは“activated”にシフトした。AML細胞が残存しているnon-responderでは、WT1-CTL-EMはその残存AML細胞（WT1抗原を発現）からの刺激を受け活性化されており、つまり“activated”であり、一方、responderでは、AML細胞がほとんど残存しなくなっているため、WT1-CTL-EMは残存AML細胞からの刺激はなく、したがって、より“quiescent”な状態になるという推論がなされる。このような、癌抗原特異的免疫動態に関する興味深い知見を得た。この知見は、癌免疫応答や癌免疫療法（癌ワクチンによる免疫治療など）のメカニズムの理解を深めるのに役立つと考えられた。
手術不能の胸部悪性腫瘍などの癌患者にWT1ペプチドワクチンを用いた免疫治療を継続的に行った。

Research Products

• [Journal Article] Two distinct effector memory cell populations of WT1 (Wilms' tumor gene 1)-specific cytotoxic T lymphocytes in acute myeloid leukemia patients (2015)
  • Author(s): Nakae Y., Oka Y., Fujiki F., Morimoto S., Kamiya T., Takashima S., Nakata J., Nishida S., Nakajima H., Hosen N., Tsuboi A, Kyo T., Oji Y., Mizuguchi K., Kumanogoh A., Sugiyama H.
  • Journal Title: Cancer Immunology, Immunotherapy Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1007/s00262-015-1683-7
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Transduction of a novel HLA-DRB1*04:05-restricted, WT1-specific TCR gene into human CD4+T cells confers killing activity against human leukemia cells (2015)
  • Author(s): Katsuhara A., Fujiki F., Aoyama N., Tanii S., Morimoto S., Oka Y., Tsuboi A., Nakajima H., Kondo K., Tatsumi N., Nakata J., Nakae Y., Takashima S., Nishida S., Hosen N., Sogo S., Oji Y., Sugiyama H.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 35 Pages: 1251-1262
  • Peer Reviewed
• [Presentation] WT1ペプチドを用いたがんワクチン療法 (2015)
  • Author(s): 岡 芳弘
  • Organizer: 第13回日本組織適合性学会近畿地方会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2015-02-07
  • Invited
• [Presentation] 悪性神経膠腫に対するWT1ペプチドワクチン療法の効果増強の試み (2014)
  • Author(s): 坪井昭博、橋本直哉、香川尚己、泉本修一、岡 芳弘、尾路祐介、森本創世子、保仙直毅、西田純幸、中田 潤、中江吉希、吉峰俊樹、杉山治夫
  • Organizer: 第27回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2014-12-04
• [Presentation] WT1 peptide-based immunotherapy combined with Temozoromide for patients with newly diagnosed glioblastoma (2014)
  • Author(s): Tsuboi A., Hashimoto N., Kagawa N., Izumoto S., Oka Y., Oji Y., Hosen N., Nishida S., Morimoto S., Yoshimine T., Sugiyama H.
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] 再発悪性神経膠芽腫を対象としたWT1キラーペプチドとWT1ヘルパーペプチドを用いた免疫療法 第１相試験 (2014)
  • Author(s): 坪井昭博、橋本直哉、岡 芳弘、森本創世子、尾路祐介、保仙直毅、西田純幸、中田 潤、中江吉希、中島博子、吉峰俊樹、杉山治夫
  • Organizer: 第18回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: 松山市
  • Year and Date: 2014-07-31