2012 Fiscal Year Research-status Report
肺癌のＥＧＦＲ－ＴＫＩ耐性機序における低酸素環境と幹細胞およびＥＭＴの関与
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24591176
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 非小細胞肺癌 / Gefitinib / 耐性 / EMT / 幹細胞 / ZEB1 / 低酸素 / microRNA |
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| Research Abstract |
EGFR活性型遺伝子変異を有する非小細胞肺癌(NSCLC)に対するGefitinib (EGFR-TKI)の効果は既知のものであるが、その一部は自然耐性を示し、治療の大きな障壁となっている。一方、癌の微小環境、特に低酸素環境は癌幹細胞性の維持やEMT誘導と密接な関連があり、治療抵抗性に寄与していると考えられる。我々は現在までに、gefitinib感受性NSCLC細胞株であるPC9細胞が低酸素環境においてgefitinib耐性を示すこと、また著明なEMTを引き起こし、EMT誘導因子の中でもZEB1発現が上昇していることを確認した。
近年、gefitinib治療後に残存する幹細胞マーカーCD133陽性のDrug-tolerant persisters (DTPs)の存在がEGFR-TKI耐性機序において注目されているが、低酸素環境によりgefitinib曝露後のCD133陽性DTPsの比率は著明に上昇した。またZEB1発現ベクターを構築し、ZEB1のoverexpressionにより著明なEMTを引き起こし、CD133陽性DTPsの比率は有意に上昇した。一方、ZEB1 knockdownではCD133陽性DTPsの比率は著明に低下し、低酸素誘導性gefitinib耐性もreverseすることも確認した。
現在、我々はこのgefitinib耐性機序を低酸素環境とCD133陽性DTPs、およびZEB1とmiR-200 familyなどのmicroRNAsの解析を通して詳細に検証しており、DTPsを標的としたEGFR-TKI耐性克服の新たな戦略構築を目標としている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに我々は、EGFR活性型遺伝子変異を有する非小細胞肺癌(NSCLC)において、低酸素環境によりgefitinib曝露後に残存する幹細胞マーカーCD133陽性Drug-tolerant persisters (DTPs)の比率は著明に上昇することを見出し、またEMT誘導因子であるZEB1はCD133陽性DTPsを制御することを示唆するデータを得ている。よって比較的順調に研究は進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ZEB1発現やmiR200 family発現とDTPsとの相関を検証し、gefitinib耐性機序における幹細胞様集団と考えられるDTPsの関与およびEMT, microRNAsとの相関もより詳細に検証する。また低酸素環境下でgefitinib曝露後のDTPsをNOGマウスに移植し、In vivoでの腫瘍形成能やgefitinib感受性・抵抗性の評価も行う。そしてShZEB1やmiR200cのウイルス発現ベクター投与によるIn vivoでのDTPs制御とEGFR-TKI耐性克服を試みる。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
EMTや幹細胞性解析の実験が主体であるが、実験動物モデルを用いた腫瘍移植実験・遠隔転移実験やIn vitroあるいはIn vivoでのEGFR-TKI治療耐性実験も行う予定である。
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[Journal Article] Hypoxia induces gefitinib resistance in non-small cell lung cancer with both mutant and wild-type epidermal growth factor receptors.2012
Author(s)
Minakata K, Takahashi F, Nara T, Hashimoto M, Tajima K, Murakami A, Nurwidya F, Yae S, Koizumi F, Moriyama H, Seyama K, Nishio K, Takahashi K.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 103
Pages: 1946-54
DOI
Peer Reviewed
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