2014 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジーの慢性腎疾患進行に対する防御機構の解明
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24591196
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高畠 義嗣 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30403075)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪阪 善隆 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00379166)
北村 温美 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (60570356) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | オートファジー / 老化 / ミトコンドリア / ミトファジー / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オートファジーは真核動物が普遍的に備える大規模タンパク分解系であり、細胞内の品質管理を担うことから、アンチエイジングメカニズムであると期待される。線虫などの下等動物に比較し、マウスではオートファジーと老化の関係は不明な点が多い。
研究代表者らは2011年に尿細管特異的オートファジー不全マウス（Atg5F/F;KAP）を樹立し、基底レベルのオートファジーが尿細管のホメオスタシスを担うことを報告した。本研究課題では腎尿細管の老化とオートファジーのかかわりに焦点をしぼり、腎尿細管オートファジーが加齢によりどう変化するか、腎老化に如何に対抗するかを検証した。まず柳田素子らが作製したタモキシフェン誘導性近位尿細管特異的オートファジー不全マウスを用いた。8週齢および2年齢のマウスで2週間オートファジー不全状態にすると2年齢マウスの腎ではp62陽性凝集塊が著増しオートファジー活性が亢進している（高齢マウス腎の方でオートファジーが多くの基質を処理している）ことが判明した。次にGFP-LC3トランスジェニックマウスを用いた。2年齢では自由摂取下でもオートファジー亢進が見られる一方、8週齢で見られる絶食に対するオートファジー活性の増加は鈍っていた。さらにAtg5F/F ;KAPを2年齢まで観察した。老年では腎機能低下、腎萎縮、腎線維化、さらにミトコンドリアDNAコピー数減少・DNA損傷、ミトコンドリア機能低下、ゲノム不安定性、アポトーシス増加、酸化ストレスの亢進が認められた。すなわちオートファジーは加齢ストレスに抗すべく活性化され、経年的にその依存性が増す。しかしオートファジーが亢進されるべき新たなストレスに対し適切な応答ができず、相対的オートファジー低下状態となり老化につながることが明らかになった。
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