2012 Fiscal Year Research-status Report
糖鎖異常ＩｇＡ１免疫複合体および扁桃細胞のＩｇＡ腎症における病態解明
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24591213
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
鈴木 仁 順天堂大学, 医学部, 助教 (10468572)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | IgA腎症 / 糖鎖異常IgA1 / 免疫複合体 / 粘膜免疫 |
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| Research Abstract |
IgA腎症の病態における糖鎖異常IgA1（GdIgA1）産生と免疫複合体形成機序を解明するために、まずIgA腎症患者の末梢血および摘出された扁桃よりB細胞を抽出し、EBウイルスで不死化し、IgA1-およびIgG産生細胞株を樹立した（各n = 5）。これらの細胞株に対し、IL-1, -2, -4, -5, -6, -10, TNFα, TGFβ, IFNγ等の種々のサイトカインの刺激によって、IgA1の糖鎖構造・糖鎖修飾酵素の活性化やIgG産生細胞株でのGdIgA1特異的IgGの産生が亢進するか否かを検証した。特にIL-6の刺激により、ガラクトース欠損型、およびシアル酸過付加型のGdIgA1の産生が亢進することが示され、粘膜での感染によって、これら免疫複合体を形成するIgA, IgGが産生されることが示された。
本症における扁桃B細胞の役割を解明するため、2012年から2013年までに当院にて扁摘およびステロイドパルス療法が施行されたIgA腎症患者25名を対象とし、扁摘前・扁摘後・ステロイドパルス療法経過中の血中のバイオマーカー（GdIgA1、GdIgA1特異的IgG、およびIgG-IgA免疫複合体）を測定した。また、摘出された扁桃細胞を48時間培養し、培養上清中のGdIgA1およびGdIgA1特異的IgGの産生量を測定した。尿所見異常の改善に伴い、血中GdIgA1・GdIgA1特異的IgG ・IgA1-IgG ICの有意な低下が認められ、扁摘パルス療法の治療効果が高い患者群での扁桃細胞では、糖鎖異常IgA1特異的IgGの産生量が有意に高値であった。以上より、IgA腎症の病態において重要な役割を担うGdIgA1やGdIgA1特異的抗体の一部は、口蓋扁桃由来であることが示唆された。血中バイオマーカーは、扁摘パルス療法の適応と治療効果判定に応用できると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IgA腎症では、扁桃炎などの上気道感染に伴い尿所見異常が増悪する。IgA腎症の病態において、重要な役割をもつ糖鎖異常IgA1や糖鎖異常IgA1特異的IgGの産生は、炎症性サイトカインによって、二次的に産生亢進がおこることが示された。扁摘・ステロイド治療過程においてもこれらの血中レベルが改善することから、糖鎖異常IgA1や糖鎖異常IgA1特異的IgGの少なくとも一部は扁桃由来である可能性が示された。しかし、IgA腎症患者のなかでも、扁桃細胞での糖鎖異常IgA1や糖鎖異常IgA1特異的IgGの産生量にばらつきが大きいこと、扁摘・ステロイド治療の治療効果にも差があるので、個々の症例において糖鎖異常IgA1や糖鎖異常IgA1特異的IgGの産生部位を同定し、特異的治療標的分子を考えなければならない。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述のように、IgA腎症患者のなかで、治療標的分子（糖鎖異常IgA1、糖鎖異常IgA1特異的抗体）の発現においては、バラエティーに富んでいるので、個々の症例に応じた標的分子を考えなければならない。そのひとつして、Toll-like receptor（TLR）、Bcell activation factor belonging to the TNF family（BAFF）、a proliferation-inducing ligand（APRIL）等の関与が考えられ、また、治療標的分子の産生部位が個々の症例で異なる可能性があり、今後の本研究の推進方策は、産生部位を解析することが第一である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
糖鎖異常IgA1産生と免疫複合体形成機序を解明するために、引き続き、IgA腎症患者の末梢血および摘出された扁桃よりB細胞を抽出し、EBウイルスで不死化し、IgA1-およびIgG産生細胞株を樹立していく。また、各TLRサブタイプの関与を検証するために、各TLRの発現亢進および、siRNAを用いた遺伝子ノックダウンを行う。また、糖鎖異常IgA1に対する抗体の解析のためには、大量の糖鎖異常IgA1を精製する必要があり、特異的酵素をもちいて、IgA1のヒンジ部位の糖鎖修飾をかけた蛋白の生成を行う。
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[Journal Article] Extraglomerular C3 deposition and metabolic impacts in patients with IgA nephropathy.2013
Author(s)
Ohsawa I, Kusaba G, Ishii M, Sato N, Inoshita H, Onda K, Hashimoto A, Nagamachi S, Suzuki H, Shimamoto M, Ohi H, Horikoshi S, Tomino Y
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Journal Title
Nephrol Dial Transplant
Volume: 28
Pages: 1856-1864
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development of a Model of Early-Onset IgA Nephropathy.2012
Author(s)
Okazaki K, Suzuki Y, Otsuji M, Suzuki H, Kihara M, Kajiyama T, Hashimoto A, Nishimura H, Brown R, Hall S, Novak J, Izui S, Hirose S, Tomino Y
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Journal Title
J Am Soc Nephrol
Volume: 23
Pages: 1364-1374
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Molecular Characterization of IgA1 Secreted by IgA1-producing Cell Lines from Patients with IgA Nephropathy.2012
Author(s)
Takahashi K, Suzuki H, Yamada K, Hall S, Moldoveanu Z, Poulsen K, Kilian M, Mestecky J, Julian BA, Renfrow MB, Novak J
Organizer
The ASN (American Society of Nephrology) 45th Annual Meeting
Place of Presentation
San-Diego, USA
Year and Date
20121030-20121104
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[Presentation] A Passive Mouse Model that Displays Pathological Changes Typical for IgA Nephropathy (IgAN).2012
Author(s)
Moldoveanu Z, Suzuki H, Satake K, Suzuki Y, Novak L, Huang ZQ, Winstead CJ, O’Quinn DB, Julian BA, Weaver C, Mestecky J, Tomino Y, Novak J
Organizer
The ASN (American Society of Nephrology) 45th Annual Meeting
Place of Presentation
San-Diego, USA
Year and Date
20121030-20121104
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