2013 Fiscal Year Research-status Report
糖鎖異常ＩｇＡ１免疫複合体および扁桃細胞のＩｇＡ腎症における病態解明
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24591213
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
鈴木 仁 順天堂大学, 医学部, 助教 (10468572)
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| Keywords | IgA腎症 / 糖鎖異常IgA1 / 免疫複合体 / 粘膜免疫 / 扁桃 |
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| Research Abstract |
IgA腎症の病態における糖鎖異常IgA1産生と免疫複合体形成機序を解明するために、IgA腎症患者の末梢血および摘出された扁桃よりB細胞を抽出し、EBウイルスで不死化し、IgA1-およびIgG産生細胞株を樹立した。これらの細胞株に対し、IL-1, -2, -4, -5, -6, -10, TNFα, TGFβ, IFNγ等の種々のサイトカインの刺激によって、IgA1の糖鎖構造・糖鎖修飾酵素の活性化が亢進するか否かを検証した。二次的な感染によるIL-6やIL-4の刺激により、ガラクトース欠損型、およびシアル酸過付加型の糖鎖異常IgA1の産生が亢進することが明らかとなり国際誌に発表した（J Biol Chem. 21: 5330-5339, 2014）。またサイトカインの刺激によって免疫複合体形成を亢進させるようなIgGが産生されるか否か、IgG産生細胞株を用いて解析を行っている。
本症における扁桃B細胞の役割を解明するため、2012年から2014年までに当院にて扁摘およびステロイドパルス療法が施行されたIgA腎症患者30名を対象とし、扁摘前・扁摘後・ステロイドパルス療法経過中の血中のバイオマーカー（糖鎖異常IgA1、糖鎖異常IgA1特異的IgG、およびIgG-IgA免疫複合体）を測定した。また、摘出された扁桃細胞を48時間培養し、培養上清中の糖鎖異常IgA1および糖鎖異常IgA1特異的IgGの産生量を測定した。尿所見異常の改善に伴い、血中糖鎖異常IgA1・糖鎖異常IgA1特異的IgG ・IgA1-IgG ICおよび尿中糖鎖異常IgA1値の有意な低下が認められ、扁摘パルス療法の治療効果が高い患者群での扁桃細胞では、糖鎖異常IgA1特異的IgGの産生量が有意に高値であった。以上より、IgA腎症の病態において重要な役割を担う糖鎖異常IgA1や糖鎖異常IgA1特異的抗体の一部は、口蓋扁桃由来であることが明らかとなった。扁桃B細胞におけるtoll-like receptor, B cell activating factorなどの発現亢進が糖鎖異常IgA1あるいは糖鎖異常IgA1特異的IgGの産生に寄与しているか現在解析をすすめている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IgA腎症では、扁桃炎などの上気道感染に伴い尿所見異常が増悪する。IgA腎症の病態において、重要な役割をもつ糖鎖異常IgA1や糖鎖異常IgA1特異的IgG、糖鎖異常IgA1特異的IgAの産生は、炎症性サイトカインによって、二次的に産生亢進がおこることが示された。実際に、IL-6やIL-4などのサイトカインの刺激によって、糖鎖異常IgA1の産生が亢進することが明らかとなり、国際誌に発表した（J Biol Chem. 21: 5330-5339, 2014）。扁摘・ステロイド治療過程においてもこれらの血中レベルが改善することから、糖鎖異常IgA1や糖鎖異常IgA1特異的IgG、糖鎖異常IgA1特異的IgAの少なくとも一部は扁桃由来である可能性が示された。しかし、IgA腎症患者のなかでも、扁桃細胞での糖鎖異常IgA1や糖鎖異常IgA1特異的IgGあるいは糖鎖異常IgA1特異的IgAの産生量にばらつきが大きいこと、扁摘・ステロイド治療の治療効果にも差があるので、個々の症例において糖鎖異常IgA1や糖鎖異常IgA1特異的IgG、糖鎖異常IgA1特異的IgAの産生部位を同定し、特異的治療標的分子を考えなければならない。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述のように、IgA腎症患者のなかで、治療標的分子（糖鎖異常IgA1、糖鎖異常IgA1特異的抗体）の発現においては、バラエティーに富んでいるので、本来は個々の症例に応じた標的分子を考えなければならない。しかしながら、扁桃B細胞において、糖鎖異常IgA1、糖鎖異常IgA1特異的抗体の産生を誘導しているシグナルを解明することができれば、治療ターゲットが定まると考えている。例えば、Toll-like receptor（TLR）を介した粘膜免疫異常、Bcell activation factor belonging to the TNF family（BAFF）、a proliferation-inducing ligand（APRIL）等の関与が考えられる。今後の本研究の推進方策は、実際に、糖鎖異常IgA1、糖鎖異常IgA1特異的抗体の産生に寄与している因子を同定することである。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
当初予定していたよりも効率よくEBV-immortalize細胞株を樹立することができ、予算を節約することができたため。
H26年度においては、IgA腎症の治療ターゲットに迫る研究計画を計画しており、Toll-like receptor（TLR）を介した粘膜免疫異常、Bcell activation factor belonging to the TNF family（BAFF）、a proliferation-inducing ligand（APRIL）等の関与を解明する。特にTLRの経路に関しては、各TLRサブタイプの関与を検証するために、各TLRの発現亢進および、siRNAを用いた遺伝子ノックダウンを行う。
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[Journal Article] Serum levels of galactose-deficient immunoglobulin (Ig) A1 and related immune complex are associated with disease activity of IgA nephropathy2014
Author(s)
Suzuki Y, Matsuzaki K, Suzuki H, Okazaki K, Yanagawa H, Ieiri N, Sato M, Sato T, Taguma Y, Matsuoka J, Horikoshi S, Novak J, Hotta O, Tomino Y.
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Journal Title
Clin Exp Nephrol.
Volume: 未定
Pages: 未定
Peer Reviewed
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[Presentation] Assessment of Glomerular Changes in a Passive Mouse Model of IgA Nephropathy.2013
Author(s)
Lea Novak, Zina Moldoveanu, Zhi Qiang Huang, Colleen J. Winstead, Stacy Hall, Rhubell Brown, Darrell B. O’Quinn, Bruce A. Julian, Casey T. Weaver, Jiri Mestecky, Hitoshi Suzuki, Jan Novak.
Organizer
The ASN (American Society of Nephrology) 46th Annual Meeting
Place of Presentation
Atlanta
Year and Date
20131105-20131110
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[Presentation] Galactose-deficient IgA1 Production Enhanced by Abnormal Cytokine Signaling in IgA1-secreting Cells of Patients with IgA Nephropathy Can be Controlled by STAT Inhibitors.2013
Author(s)
Koshi Yamada, Zhi-Qiang Huang, Milan Raska, Joshua Anderson, Hitoshi Suzuki, Colin R. Reily, Hiroyuki Ueda, Zina Moldoveanu, Krzysztof Kiryluk, Yusuke Suzuki, Robert J. Wyatt, Jiri Mestecky, Yasuhiko Tomino, Ali G. Gharavi, Bruce A. Julian, Christopher D. Willey, Jan Novak.
Organizer
The ASN (American Society of Nephrology) 46th Annual Meeting
Place of Presentation
Atlanta
Year and Date
20131105-20131110
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[Presentation] Molecular Characterization of IgA1 secreted by IgA1-producing cell lines from patients with IgA nephropathy.2013
Author(s)
Takahashi K, Suzuki H, Yamada K, Hall S, Moldoveanu Z, Poulson K, Kilian M, Mestecky J, Julian BA, Renfrow MB, Novak J.
Organizer
13th International Symposium on IgA Nephropathy.
Place of Presentation
Nanjing
Year and Date
20130605-20130606
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