メタボリックシンドロームにおける昇圧機序：中枢性交感神経亢進の原因究明

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24591226
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 藤田 恵 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50447405)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 高血圧 / メタボリックシンドローム / 交感神経活動 / ミネラロコルチコイド受容体 / 酸化ストレス

Outline of Annual Research Achievements

動脈硬化性疾患リスクとして意義の大きい肥満およびメタボリックシンドロームにおいては血圧の食塩感受性が亢進することが知られており、食塩摂取量の多い我が国ではその対策が重要である。さらに、肥満高血圧と食塩感受性高血圧との間に共通のメカニズムが存在する可能性が示唆されている。我々は食塩感受性高血圧（Hypertension2012）及び肥満高血圧モデル動物（Circulation2009）を用いた検討で「脳内酸化ストレス増大による中枢性交感神経活動亢進」が血圧上昇に関与している可能性を報告してきた。一方、メタボリックリスクファクターとして最近、アルドステロンやミネラロコルチコイド受容体（MR）活性亢進が注目を集めており、我々も肥満や高食塩に伴う心・腎障害で、アルドステロン‐MRを介した酸化ストレス増大が重要である可能性を報告してきた。そこで、脳内酸化ストレス増大による交感神経亢進の上流に存在する因子として、脳内MR活性化が関与している可能性を考え検討した。後天性肥満モデル（高脂肪食不可Sprague-Dawleyラット）、食塩感受性モデル（高食塩食不可Dahl食塩感受性ラット）、メタボリックシンドロームモデル（Dahl-S.Z-Lepr(fa)/Lepr(fa))において、MR下流因子であるSgk1の脳視床下部におけるmRNA発現量は、各々の対照群に比較し亢進しており脳内におけるMR活性化が示唆された。さらにMR blockerエプレレノンの慢性脳室内投与により、脳内酸化ストレス低下、交感神経抑制、降圧効果が認められた。すなわちメタボリックシンドロームにおいて、肥満および食塩が脳内MR活性化による酸化ストレス増大に基づく中枢性交感神経活動亢進を介して昇圧をもたらしている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

研究室環境変化により研究室実験環境整備に追われ、実質的な実験進行が困難であった。

Strategy for Future Research Activity

脳内アルドステロン濃度、コルチコステロン濃度のRIA法による測定に加え、アルドステロン合成酵素であるCYP11B2、コルチコステロン合成酵素であるCYP11B1の発現量についてのreal-time RTPCR法による検討を、途中まで施行済みであるが、今後は実験再開し検討を続け、研究結果をまとめる方針である。

Causes of Carryover

研究室環境変化により２６年度は環境整備に追われ、実質的な実験の遂行・進行が困難であった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

動物の新たな購入、飼育に伴う費用（メタボリックシンドロームモデルラット、高脂肪食・高食塩食といった特別飼料、薬剤混じ飼料の作成・購入費用）と、PCR試薬、検査会社へのオーダーにかかる費用に主に費やす予定である。