2013 Fiscal Year Research-status Report
受容体直接結合性分子に着目した高血圧関連生活習慣病の病態解明と新規治療法の探索
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24591233
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
田村 功一 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40285143)
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| Keywords | 生体機能制御 / トランスレーショナルリサーチ / 動脈硬化 / 高血圧 / 慢性腎臓病 / 生体分子 / 新規治療 / バイオマーカー |
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| Research Abstract |
本研究では，『AT1受容体情報伝達系の病的刺激による過剰活性化に対する内在性抑制機序を担う受容体結合分子』として機能している可能性があるATRAPに着目して，以下の多面的な検討を行う．(1) ATRAPの発現・活性制御機構の検討，(2) 発生工学的手法を用いた臓器特異的ATRAP過剰発現モデルおよびATRAP欠損モデルでの高血圧関連生活習慣病の病態の検討，(3) 高血圧関連生活習慣病の病態モデルにおけるATRAP調節機序の検討，(4) ヒト高血圧関連生活習慣病の病態における組織局所でのATRAP発現の検討高血圧関連生活習慣病の病態モデルにおけるATRAP調節機序の検討を行っている．今年度は，高血圧関連生活習慣病モデル動物（5/6腎摘出腎不全ラット，尿管結紮腎線維症マウス，db/db糖尿病マウス，高脂肪食負荷マウス，大動脈結紮圧負荷マウスなど）におけるATRAPの組織特異的発現調節について検討した．そして，予備的研究として高血圧モデル動物でのATRAP遺伝子発現調節異常についての検討を進め，ヒト本態性高血圧のモデル動物である自然発症高血圧ラット（SHR）やDahl食塩感受性高血圧ラットにおいて，高血圧にともなう組織特異的なATRAP発現抑制状態の存在と降圧薬による臓器障害の改善における組織特異的な内在性ATRAP発現回復効果の関与を明らかにした．これまでの研究成果から，ATRAPにはAT1受容体 internalization を促進することにより，定常的状態の同受容体情報伝達系活性には影響を与えずに病的刺激によるAT1受容体系情報伝達系の過剰活性化を抑制する作用が認められている．したがって，ATRAPは『AT1受容体情報伝達系の病的刺激による過剰活性化に対する内在性抑制機序を担う受容体結合分子』である可能性が示された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究代表者らが世界で初めて単離・同定に成功したAT1受容体結合性低分子蛋白(AT1 receptor-associated protein; ATRAP)は，細胞や組織表面に存在するAT1受容体の細胞内取り込み（internalization）を持続的に促進し，AT1受容体情報伝達系に対して抑制的に作用し高血圧関連生活習慣病を改善できる可能性がある．本研究の結果，ATRAPの発現・活性調節機構異常と高血圧関連生活習慣病との関連について多面的に検討し，ATRAPの高血圧関連生活習慣病における病態生理学的意義の解明，およびATRAPに着目した新規分子標的治療法の開発に向けた検討が順調に進行している．
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は，高血圧関連生活習慣病に対する，生活習慣病増悪因子受容体への直接結合性機能制御因子（ATRAP）を足がかりとした病態解明および新規治療開発を目指した研究である．これまでの予備的研究結果においては，ATRAPにはAT1受容体 internalization を促進することにより，定常的状態の同受容体情報伝達系活性には影響を与えずに病的刺激によるAT1受容体系情報伝達系の過剰活性化を抑制する作用が認められている．したがって，ATRAPは『AT1受容体情報伝達系の病的刺激による過剰活性化に対する内在性抑制機序を担う受容体結合分子』である可能性がある(Tamura K, et al. Curr Hypertens Rep 9: 121-127, 2007; Mogi M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27: 2532-2539, 2007; Aplin M, et al. Trends Cardiovasc Med 18: 305-312, 2008; Aplin M, et al. J Mol Cell Cardiol 46: 15-24, 2009; Zhang Z, Dzau VJ. Hypertension 55: 1086-1087, 2010)．
本研究は高血圧関連生活習慣病増悪因子受容体への直接結合分子による受容体活性制御機能に着目した独創性の高い研究であり，本研究の研究成果により，高血圧関連生活習慣病におけるATRAPの発現・活性制御機構と病態生理学的意義が詳細に明らかになると考えられる．また，全身性ATRAP欠損マウスは，新たな高血圧関連生活習慣病の病態モデル動物として今後の高血圧関連生活習慣病の病態生理の解析や新薬開発の研究に有用であると期待される．さらに，本研究成果が，受容体直接結合性機能制御因子ATRAPを創薬標的とした，高血圧関連生活習慣病に対する新規分子治療薬開発に結びつく可能性がある．
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[Journal Article] Activation of angiotensin II type 1 receptor-associated protein exerts an inhibitory effect on vascular hypertrophy and oxidative stress in angiotensin II-mediated hypertension2013
Author(s)
Wakui H, Dejima T, Tamura K, Uneda K, Azuma K, Maeda A, Ohsawa M, Kanaoka T, Azushima K, Kobayashi R, Matsuda M, Yamashita A, Umemura S
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Journal Title
Cardiovasc Res
Volume: 100
Pages: 511-519
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Bofu-tsu-shosan, an oriental herbal medicine, exerts a combinatorial favorable metabolic modulation including antihypertensive effect on a mouse model of human metabolic disorders with visceral obesity2013
Author(s)
Azushima K, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Ohsawa M, Uneda K, Kobayashi R, Kanaoka T, Dejima T, Fujikawa T, Yamashita A, Toya Y, Umemura S
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e75560
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] What can we expect from the binding characteristics of azilsartan, a newly available angiotensin II blocker, in hypertension?2013
Author(s)
Tamura K, Ohsawa M, Kanaoka T, Maeda A, Azushima K, Uneda K, Wakui H, Azuma K, Tsurumi-Ikeya Y, Umemura S
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Journal Title
Hypertens Res
Volume: 36
Pages: 107-108
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Enhanced angiotensin receptor-associated protein in renal tubule suppresses angiotensin-dependent hypertension2013
Author(s)
Wakui H, Tamura K, Masuda S, Tsurumi-Ikeya Y, Fujita M, Maeda A, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Matsuda M, Kitamura K, Uchida S, Toya Y, Kobori H, Nagahama K, Yamashita A, Umemura S
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Journal Title
Hypertension
Volume: 61
Pages: 1203-1210
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Upstream stimulatory factors 1 and 2 mediate the transcription of angiotensin II binding and inhibitory protein2013
Author(s)
Matsuda M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Ohsawa M, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Haku S, Tsurumi-Ikeya Y, Toya Y, Maeshima Y, Yamashita A, Umemura S
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 288
Pages: 19238-19249
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Gene-Targeted Deletion of the Angiotensin II Type 1 Receptor-Interacting and Functionally Modulating Protein Enhances Renal Sodium Reabsorption and Exacerbates Angiotensin II-Mediated Hypertension2013
Author(s)
Kouichi Tamura, Masato Ohsawa, Hiromichi Wakui, Akinobu Maeda, Toru Dejima, Tomohiko Kanaoka, Kengo Azushima, Kazushi Uneda, Ryu Kobayashi, Miyuki Matsuda, Yoshiyuki Toya, Satoshi Umemura
Organizer
American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2013
Place of Presentation
Atlanta, USA
Year and Date
20131105-20131110
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[Presentation] Angiotensin II Receptor-Interacting Molecule, ATRAP, Exerts A Selective Inhibitory Modulation on Pathological Activation of Tissue Angiotensin II Receptor Signaling in Hypertension2013
Author(s)
Kouichi Tamura, Hiromichi Wakui, Akinobu Maeda, Masato Ohsawa, Toru Dejima, Kengo Azushima, Tomohiko Kanaoka, Kazushi Uneda, Ryu Kobayashi, Sona Haku, Koichi Azuma, Yoshiyuki Toya, Akio Yamashita, Satoshi Umemura
Organizer
The 23rd European Meeting on Hypertension &Cardiovascular Protection
Place of Presentation
Milan, Italy
Year and Date
20130614-20130617
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