2013 Fiscal Year Research-status Report
認知症疾患のシナプスを標的とした病態解明と治療法の開発
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24591246
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
瓦林 毅 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90186156)
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイド / プリオン / シナプス / lipid rafts |
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| Research Abstract |
Aβ oligomerの神経毒性発現にprion蛋白が関与することが注目されている。我々はADモデルであるAβ産生transgenic mouse Tg2576と変異tau産生マウスTgTauP301Lとの掛け合わせマウスdouble Tg Tg2576+/- TgTauP301L +/-を作製した。Double Tg、single Tg2576、single TgTauP301L、NonTg mouseより脳シナプス分画および脳lipid rafts分画を抽出し、これらの分画を用いてAβとprion蛋白、およびそれに関与する信号伝達系の変化を検討した。免疫沈降によってAβとprion蛋白がlipid rafts分画でcomplexを形成していることが示された。また、蛍光二重染色によってもAβとprion蛋白の共局在が示された。Aβとprion蛋白の複合体の形成されたDouble Tgのlipid rafts分画においてSrc kinaseであるFynが増加しており、Fynによってリン酸化されたリン酸化NMDA受容体の増加、リン酸化tauの増加が認められた。Prion蛋白はpostsynaptic densityに局在していることが知られているが、シナプス分画においてもprion蛋白とAβの局在が認められた。 Aβとprion蛋白の結合がlipid rafts分画およびシナプスにおいて神経障害カスケードを引き起こしていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
モデルマウスの大量飼育と病理変化、脳Aβやtauの蓄積などの検討を行い、基本的データベースを作製した。シナプス神経毒性のマーカーとしてのprion蛋白を同定した。ヒト検体においてバイオマーカーの測定を開始した。lipid raftsを標的とした治療法開発に向けてAβとprion蛋白の複合体形成阻止実験の準備を進めた。
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| Strategy for Future Research Activity |
シナプス分画、lipid rafts分画の解析をさらに進め、学習障害の出現時期にAβ oligomer蓄積に伴って起こる変化を同定する。ヒト脳で同じ変化が起きているかどうかを剖検脳のシナプス分画、lipid rafts分画を用いて検討する。Aβとprion蛋白の複合体阻止などの介入試験を行い、行動実験と脳Aβ蓄積の解析から、その有用性を検証する。
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[Journal Article] Stable accumulation of seed storage proteins containing vaccine peptides in transgenic soybean seeds2014
Author(s)
Maruyama N, Fujiwara K, Yokoyama K, Cerrone C, Hasegawa H, Takagi K, Nishizawa K, Uki Y, Kawarabayashi T, Shouji Y, Ishimoto M, Terakawa T
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Journal Title
Journal of Bioscience and Bioengineering
Volume: 未定
Pages: 未定
Peer Reviewed
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[Journal Article] SORL1 is genetically associated with late-onset Alzheimer's disease in Japanese, Koreans and Caucasians.2013
Author(s)
Miyashita A, Koike A, Jun G, Wang LS, Takahashi S, Matsubara E, Kawarabayashi T, Shoji M, , et al
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e58618
DOI
Peer Reviewed
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