2014 Fiscal Year Annual Research Report
認知症疾患のシナプスを標的とした病態解明と治療法の開発
| Project/Area Number |
24591246
|
|---|
| Research Institution | Hirosaki University |
|---|
Principal Investigator |
瓦林 毅 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90186156)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | シナプス / lipid rafts / Aβ / oligomer / fyn / prion / tau / synaptosome |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々はADモデルであるAβ産生transgenic mouse Tg2576，TgCRND8と変異tau産生マウスTgTauP301L，Tg2576とTgTauP301Lの掛け合わせマウスdouble Tg Tg2576+/- TgTauP301L +/-を用いてlipid rfats, シナプスと神経毒性oligomerの関係について検討した．Double Tg、single Tg2576、single TgTauP301L、NonTg mouseより脳lipid rafts分画を抽出し、これらの分画を用いてAβとprion蛋白、およびそれに関与する信号伝達系の変化を検討した。免疫沈降によってAβとprion蛋白がlipid rafts分画でcomplexを形成していることが示された。また、蛍光二重染色によってもAβとprion蛋白の共局在が示された。Aβとprion蛋白の複合体の形成されたDouble Tgのlipid rafts分画においてSrc kinaseであるfynが増加しており、fynによってリン酸化されたリン酸化NMDA受容体の増加、リン酸化tauの増加が認められた。Prion蛋白はpostsynaptic densityに局在していることが知られているが、シナプス分画においてもprion蛋白とAβの局在が認められた。 Aβとprion蛋白の結合がlipid rafts分画において神経障害カスケードを引き起こしていることが示唆された。
Tgマウス大脳からsynaptosome分画を抽出し，その組成を経時的に検討するとAβ monomer, dimerおよび高分子量Aβ oligomerはsynaptosomeに存在し，加齢と共に増加した．Aβの蓄積と共にfynおよびtauのsynaptosomeへの蓄積は増加した．蛍光二重染色においても初期からのシナプスへのAβ蓄積が確認された．Prion蛋白はシナプスに局在していることが知られているが、シナプス分画においてもprion蛋白とAβの局在が認められた。シナプスへの初期からのAβの蓄積とfynなどの信号伝達系の変化およびtau蓄積の誘発はAβ神経毒性機序を説明する重要な所見と考えられた．
|
-
[Journal Article] Necklace cytoplasmic bodies in hereditary myopathy with early respiratory failure.2015
Author(s)
Uruha A, Hayashi YK, Oya Y, Mori-Yoshimura M, Kanai M, Murata M, Kawamura M, Ogata K, Matsumura T, Suzuki S, Takahashi Y, Kondo T, Kawarabayashi T, Ishii Y, Kokubun N, Yokoi S, Yasuda R, Kira JI, Mitsuhashi S, Noguchi S, Nonaka I, Nishino I
-
Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry
Volume: 86
Pages: 483-489
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
