アストロサイト病変モデルにおける二次性脱髄機序の解明

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24591247
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 三須 建郎 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00396491)
• Keywords: アクアポリン４ / アストロサイト / 視神経脊髄炎

Research Abstract

週齢8週の雌Lewis ratに対しMBPで古典的EAEを惹起後, 種々の容量の NMO-IgGを腹腔内投与し, 継時的な臨床評価・尾採血および剖検を通して, ヒト精製NMO-IgG投与群によるNMOの免疫病態としてのアストロサイトパチー病態並びに脱髄機序について検討する。また, 採取した血清をアクアポリン4（AQP4)発現HEK293細胞あるいはELISAにより血中の抗AQP4抗体体濃度を測定し,この系におけるNMO-IｇGの体内動態並びに最適投与量を検討した。　対象 LEW/CrlCrlj 雌 8週8匹 (チャールズリバー)、 以下のように投与容量を設定した。 ①MBP/CFA-EAE誘発後, 1mgの抗NMO-IgG抗体を投与した群、②MBP/CFA-EAE誘発後, 100μgの抗NMO-IgG抗体を投与した群、③MBP/CFA-EAE誘発後, 10μgの抗NMO-IgG抗体を投与した群、④MBP/CFA単独投与、⑤正常対象群。
1匹あたりMBP 100μgとCFA 100μgのエマルションをLewis ratのfoot padに皮下注射すると, 臨床病理上EAEの再現ができることを確認した。 EAE発症後に患者血清由来のNMO-IgGを腹腔内投与すると, 血管周囲および軟膜下にAQP4のlossが出現し, その一方で脱髄は部分的に認められ, 病理学上NMOに特徴的なアストロサイト障害を誘発できることを確認し、容量依存的であった。一方、正常対象群ではAQP4の脱落は認められず、NMO-IｇG特異的な現象であることが確認された。脱落パターンは、主に血管中心性パターンを示すものの、一部で髄膜側からの直接的な病態が示唆された。慢性期にはAQP4の脱落は、発症早期から回復が認められることを確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在、NMO-EAEにおける病態学的検討・血清AQP4抗体の動態などを検討した上で、ヒトNMOの病態とほぼ同等の病態を有することを確認し、確実性や再現性について検討を進めている。現在までの研究成果については、当初材料等の問題で立ち遅れていたが、再現性良くNMO-EAE病態が確認されてきており順当に研究が進んでいると考えている。

Strategy for Future Research Activity

今後、病態をより促進する補体やリコンビナントAQP4抗体等を使用して、病態の促進因子や抑制する因子を明らかにすること、アストロサイトパチー病態の詳細な解析や脱髄現象の解析などを通して、NMO病態を明らかにすることを考えている。

Research Products

• [Journal Article] Aquaporin-4 antibody-positive myelitis initially biopsied for suspected spinal cord tumors: Diagnostic considerations. (2014)
  • Author(s): Sato DK, Misu T, Rocha CF, Callegaro D, Nakashima I, Aoki M, Fujihara K, Lana-Peixoto MA.
  • Journal Title: Mult Scler Volume: 20 Pages: 621-6
  • DOI: 10.1177/1352458513505350
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The pathology of an autoimmune astrocytopathy: lessons learned from neuromyelitis optica (2014)
  • Author(s): Lucchinetti CF, Guo Y, Popescu BF, Fujihara K, Itoyama Y, Misu T
  • Journal Title: Brain Pathol Volume: 24 Pages: 83-97
  • DOI: 10.1111/bpa.12099
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinction between MOG antibody-positive and AQP4 antibody-positive NMO spectrum disorders. (2014)
  • Author(s): Sato DK, Callegaro D, Lana-Peixoto MA, Waters PJ, de Haidar Jorge FM, Takahashi T, Nakashima I, Apostolos-Pereira SL, Talim N, Simm RF, Lino AM, Misu T, Leite MI, Aoki M, Fujihara K.
  • Journal Title: Neurology Volume: 82 Pages: 474-81
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000101.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Presence of sixdifferent lesion types suggests diverse mechanisms of tissue injury in neuromyelitis optica (2013)
  • Author(s): Misu T, Hoftberger R, Fujihara K, Wimmer I, Takai Y, Nishiyama S, Nakashima I, Konno H, Bradl M, Garzuly F, Itoyama Y, Aoki M, Lassmann H.
  • Journal Title: Acta Neuropathol Volume: 125 Pages: 815-827
  • DOI: 10.1007/s00401-013-1116-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aquaporin-4 antibody-positive cases beyond current diagnostic criteria for NMO spectrum disorders (2013)
  • Author(s): Sato DK, Nakashima I, Takahashi T, Misu T, Waters P, Kuroda H, Nishiyama S, Suzuki C, Takai Y, Fujihara K, Itoyama Y, Aoki M.
  • Journal Title: Neurology Volume: 80 Pages: 2210-2216
  • DOI: 10.1212/WNL.0b013e318296ea08
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel monoclonal antibody against the C-terminal region of aquaporin-4 (2013)
  • Author(s): Ramadhanti J, Huang P, Kusano-Arai O, Iwanari H, Sakihama T, Misu T, Fujihara K, Hamakubo T, Yasui M, Abe Y.
  • Journal Title: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother Volume: 32 Pages: 270-276
  • DOI: 10.1089/mab.2013.0007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intrastriatal injection of interleukin-1 beta triggers the formation of neuromyelitis optica-like lesions in NMO-IgG seropositive rats. (2013)
  • Author(s): Kitic M, Hochmeister S, Wimmer I, Bauer J, Misu T, Mader S, Reindl M, Fujihara K, Lassmann H, Bradl M.
  • Journal Title: Acta Neuropathol Commun. Volume: 1 Pages: 5
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] T cell-activation in neuromyelitis optica lesions plays a role in their formation. (2013)
  • Author(s): Pohl M, Kawakami N, Kitic M, Bauer J, Martins R, Fischer MT, Machado-Santos J, Mader S, Ellwart JW, Misu T, Fujihara K, Wekerle H, Reindl M, Lassmann H, Bradl
  • Journal Title: Acta Neuropathol Commun Volume: 1 Pages: 85
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-85
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Aquaporin-4 antibody-seropositive myelitis initially biopsied due to suspected spinal cord tumors: diagnostic considerations (2013)
  • Author(s): Tatsuro Misu, Douglas Kazutoshi Sato, Cristiane Franklin Rocha, Dagoberto Callegaro, Ichiro Nakashima, Masashi Aoki, Kazuo Fujihara, Marco Aurelio Lana-Peixoto
  • Organizer: アジア多発性硬化症治療研究会（PACTRIMS)
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20131106-20131108
• [Presentation] A multicentric cross-sectional study of the usefulness of CSF-GFAP in the diagnosis and the prognosis of inflammatory demyelinating diseases. (2013)
  • Author(s): S. Nishiyama, T. Misu, Y. Simizu, K. Yokoyama, T. Kageyama, Y. Takai, R. Takano, T. Takahashi, J. Fujimori, S. Sato, I. Nakashima, Y. Itoyama, K. Fujihara, M. Aoki
  • Organizer: アジア多発性硬化症治療研究会（PACTRIMS)
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20131106-20131108
• [Presentation] MRI Findings In Optic Neuritis: Of Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Versus Multiple Sclerosis (2013)
  • Author(s): K. Kurosawa, T. Misu, S. Nishiyama, D. Sato, H. Kuroda, T. Takahashi, I. Nakashima, K. Fujihara, M. Aoki
  • Organizer: アジア多発性硬化症治療研究会（PACTRIMS)
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20131106-20131108
• [Presentation] A Case of Neuromyelitis Optica With Hearing Loss -audiological evidence of therapeutic effect (2013)
  • Author(s): Y Takanashi, T Misu, K Fujihara, T Kawase
  • Organizer: アジア多発性硬化症治療研究会（PACTRIMS)
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20131106-20131108
• [Presentation] Diverse mechanisms of tissue injury in neuromyelitis optica (2013)
  • Author(s): T. Misu, R. Höftberger, K. Fujihara, I. Wimmer, Y. Takai, S. Nishiyama, I. Nakashima, H. Konno, M. Bradl, F. Garzuly, Y. Itoyama, M. Aoki, H. Lassmann
  • Organizer: ヨーロッパ多発性硬化症治療研究会（ECTRIMS)
  • Place of Presentation: コペンハーゲン、デンマーク
  • Year and Date: 20131002-20131005
• [Presentation] MRI findings in optic neuritis of patients with NMO spectrum disorder versus multiple sclerosis (2013)
  • Author(s): K. Kurosawa, T. Misu, S. Nishiyama, D. Sato, H. Kuroda, T. Takahashi, I. Nakashima, K. Fujihara, M. Aoki
  • Organizer: ヨーロッパ多発性硬化症治療研究会（ECTRIMS)
  • Place of Presentation: コペンハーゲン、デンマーク
  • Year and Date: 20131002-20131005
• [Presentation] A multicentric cross-sectional study of the usefulness of cerebrospinal fluid-glial fibrillary acidic protein (CSF-GFAP) in the diagnosis and prognosis of inflammatory demyelinating diseases (2013)
  • Author(s): S. Nishiyama, T. Misu, Y. Simizu, K. Yokoyama, T. Kageyama, Y. Takai, R. Takano, T. Takahashi, J. Fujimori, S. Sato, I. Nakashima, Y. Itoyama, K. Fujihara, M. Aoki
  • Organizer: ヨーロッパ多発性硬化症治療研究会（ECTRIMS)
  • Place of Presentation: コペンハーゲン、デンマーク
  • Year and Date: 20131002-20131005
• [Presentation] アクアポリン4関連アストロサイトパチー病変とアクアポリン1の関係 (2013)
  • Author(s): 三須建郎、藤原一男、高井良樹、西山修平、中島一郎、今野秀彦、糸山泰人、青木正志、Lassmann Hans
  • Organizer: 日本神経学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130529-20130601
• [Presentation] アクアポリン4関連アストロサイトパチー病変とアクアポリン1の関係 (2013)
  • Author(s): 三須建郎、藤原一男、高井良樹、西山修平、中島一郎、今野秀彦、糸山泰人、青木正志、Lassmann Hans
  • Organizer: 日本神経病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130424-20130426
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科 多発性硬化症治療学
  • URL: http://www.ms.med.tohoku.ac.jp/