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2013 Fiscal Year Research-status Report

アルツハイマー病における脳の慢性炎症病態解析と治療法開発

Research Project

Project/Area Number 24591266
Research InstitutionSaga University

Principal Investigator

原 英夫  佐賀大学, 医学部, 教授 (00260381)

Keywordsアルツハイマー病 / 脳炎 / ワクチン / 抗炎症作用 / サイトカイン
Research Abstract

アルツハイマー病動物モデルマウスのAPP トランスジェニックマウスにAβ1-42ペプチドと完全Freund アジュバントで免疫し、そのリンパ節、脾臓および脳からT細胞クローンを樹立し、現在脳炎惹起性(Th1/17)および脳炎非惹起性(Th2)の性格付けの実験を行った。T細胞クローンからは炎症性サイトカイン(IFN-γ, IL-1, IL-12)や抑制性サイトカインなどの分泌をELISA法で測定し、T細胞クローンごとに異なったパターンを示していた。4匹のマウスのうち著明なリンパ節肥大や脾臓腫大は2匹に認められ、そのマウスからは、炎症性サイトカインを分泌するより多くのT細胞クローンが樹立することができた。
同時にAPP トランスジェニックマウスの自己免疫性脳脊髄炎の発症状態の解析のために脳組織中のサイトカインをELISAで定量的に測定し、組織免疫染色により各炎症性蛋白や炎症性サイトカインの分布を解析した。その結果、アストロサイト周辺にはIL-1, IL-6とともにIL-4, TGF-β等の発現も認められた。一方ミクログリアからはIL-2, IL-6 IFN-γ等の炎症性サイトカインが多く認められた。脳老人斑の量は定量的に解析しても、有意な減少傾向は認められず、これは比較的年齢が若いマウスを用いたためと考えられた。血管壁のAβ沈着は残存していた。一方、神経原線維変化には大きな変化は認められなかった。
今後は高齢のアルツハイマー病動物モデルマウスにAβペプチドを免役し脳炎を惹起させ、この新たな免疫抑制因子であるSPARC/osteonectinを用いて、免疫反応の抑制、脳炎の改善効果などの解析を行う予定である。実際にはAβペプチドとアジュバントで免疫した後に、recombinant SPARC/osteonectinを腹腔投与し、脳の炎症状態の解析の変化とリンパ節や脾臓由来のT細胞クローンのサイトカイン産生のレパートリー変化を解析する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成24年度ではAPP tgマウスにAβ1-42ペプチドと完全Freund アジュバントで免疫し、そのリンパ節、脾臓および脳からT細胞クローンを樹立し、脳炎惹起性(Th1/17)および脳炎非惹起性(Th2)の性格付けの実験を行った。
平成25年度では脳炎惹起性(Th1/17)T細胞クローンに対して、SPARC/osteonectinリコンビナント蛋白がin vitroでどのように抑制効果を示すか、細胞増殖反応やapoptosis検出で評価を行った。SPARC/osteonectinにより細胞増殖抑制効果がある程度観察され、抑制とともに炎症性サイトカインが減少した。6ヶ月齢の若年APP tgマウスにAβ1-42ペプチドを免役した後、その脳を免疫組織学的に解析した。若年マウスではAβの沈着は極少量であり、血管周囲のリンパ球浸潤も極軽度であり、炎症性サイトカインの発現も少なかった。

Strategy for Future Research Activity

脳炎惹起性(Th1/17)T細胞クローンを18ヶ月齢の高齢APPトランスジェニック(tg)マウスに移入し、アルツハイマー病の病態に及ぼす影響を現在観察している。解剖後に脳の炎症状態、老人斑の定量的解析、タウ蛋白の発現量などを組織学的に検索中である。同時にマウス脳にどの程度の炎症が惹起されたかを確認した後に、再度脳炎惹起性(Th1/17)T細胞クローンとSPARC/osteonectinリコンビナント蛋白を同時にマウスに投与し、その抗炎症作用を解析しAβペプチド免疫による炎症に対して抑制効果があるか解析する。

  • Research Products

    (17 results)

All 2013

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 3 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Stroke scale items associated with neurologic deterioration within 24 hours after recombinant tissue plasminogenn activator therapy.2013

    • Author(s)
      Nanri Y, Yakushiji Y, Hara M, Eriguchi M, Okada R, Yukitake M, Hara H.
    • Journal Title

      J. Stroke and Cardiovas dises.

      Volume: 22 Pages: 1117-1124

    • DOI

      10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.10.006

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Joint effect of hypertension and life-style-related risk factors on the risk of brain microbleeds in healthy individuals.2013

    • Author(s)
      Hara M, Yakushiji Y, Nannri H, Sasaki S, Noguchi T, Nishiyama M, Hirotsu T, Nakajima J, Hara H.
    • Journal Title

      Hypertension Research,

      Volume: 36 Pages: 789-794

    • DOI

      10.1038/HR.2013.26

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Refractory acute disseminated encephalopathy with anti-galactocerebroside antibody.2013

    • Author(s)
      Samukawa M, Hirano M, Tsugawa J, Sakamoto H, Tabata E, Takada K, Kuwahara M, Suzuki S, Kitada M, Yamada T, Hara H, Tsuboi Y, Nakamura Y, Kusunoki S.
    • Journal Title

      Neuroscience Research

      Volume: 74 Pages: 284-289

    • DOI

      10.1016/j.neures.2012.09.006

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Immunopathological significance of ovarian teratoma in patients with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis.2013

    • Author(s)
      Tabata, Masanori Masuda,Makoto Eriguchi, Masatoshi Yokoyama, Yoshiyuki Takahashi, Keiko Tanaka, Motohiro Yukitake, Etuo Horikawa,Hideo Hara
    • Journal Title

      European Neurology

      Volume: 71 Pages: 42-48

    • DOI

      10.1159/000353982

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 手掌・両側口症候群を呈した片側橋被蓋傍正中部出血の1例2013

    • Author(s)
      山口りか、南里悠介、薬師寺祐介、雪竹基弘、原英夫
    • Journal Title

      臨床神経学

      Volume: 53 Pages: 46-49

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 止血剤の点滴および内服加療で改善をみとめた脳表ヘモジデリン沈着症の1例2013

    • Author(s)
      南里悠介、薬師寺祐介、雪竹基弘、中原由紀子、松島敏夫、原英夫
    • Journal Title

      臨床神経学

      Volume: 53 Pages: 470-473

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 経皮的カテーテル心房中隔欠損孔閉鎖術により前兆のある片頭痛が消失した1例2013

    • Author(s)
      田中 淳、薬師寺祐介、南里悠介、梶原正貴、須田憲治、原 英夫
    • Journal Title

      臨床神経学

      Volume: 53 Pages: 638-641

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 認知症の治療と将来への展望2013

    • Author(s)
      原英夫
    • Organizer
      認知症予防・治療・介護の最前線シンポジウム2013
    • Place of Presentation
      出雲市医師会館
    • Year and Date
      20131116-20131116
    • Invited
  • [Presentation] 非痙攣性てんかん重責で発症しQUIC法が診断に有用だった孤発性Creutzfeldt-Jakob disease(CJD)の一例2013

    • Author(s)
      小川始至夏, 江里口誠, 岡孝之, 小杉雅史, 佐藤克也,雪竹基弘, 原 英夫
    • Organizer
      第18回日本神経感染症学会総会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      20131011-20131012
  • [Presentation] An autopsy case of Perry syndrome with DCTN1 156T>A mutation.2013

    • Author(s)
      Hideo Hara, Takayuki Oka, Masanori Masuda
    • Organizer
      XXIth World Congress of Neurology
    • Place of Presentation
      Wien, Austria
    • Year and Date
      20130925-20130925
  • [Presentation] Immunopathological significance of ovarian teratoma in patients with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis.2013

    • Author(s)
      Tabata, Masanori Masuda,Makoto Eriguchi, Masatoshi Yokoyama, Yoshiyuki Takahashi, Keiko Tanaka, Motohiro Yukitake, Etuo Horikawa,Hideo Hara,
    • Organizer
      XXIth World Congress of Neurology
    • Place of Presentation
      Wien, Austria
    • Year and Date
      20130922-20130922
  • [Presentation] 治療;抗認知症薬―現状と展望2013

    • Author(s)
      原英夫
    • Organizer
      第2回認知症研修会in米子
    • Place of Presentation
      鳥取大学医学部記念講堂
    • Year and Date
      20130824-20130824
    • Invited
  • [Presentation] 根本的治療;今までの軌跡と未来への展望2013

    • Author(s)
      原英夫
    • Organizer
      第18回日本認知症科学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130728-20130728
    • Invited
  • [Presentation] 定型的な画像所見を呈し、新規GFAP遺伝子変異が示唆された成人発症Alexander病の1家系2013

    • Author(s)
      岡孝之,小副川学、江里口誠、薬師寺祐介、吉田誠克、水田依久子、斉藤光象、原英夫
    • Organizer
      第54回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130529-20130601
  • [Book] 内科学第9版;髄膜炎、脳炎2013

    • Author(s)
      原英夫
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      朝倉書店
  • [Book] 今日の神経疾患治療指針 2013;神経ボレリア症(ライム病)2013

    • Author(s)
      原英夫
    • Total Pages
      11
    • Publisher
      医学書院
  • [Book] Neuroviral Infections.;Human T-lymphotropic virus. Neuroviral infection2013

    • Author(s)
      Yukitake M, Hara H
    • Total Pages
      25
    • Publisher
      Taylor & Francis group

URL: 

Published: 2015-05-28  

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