腸内細菌叢の免疫学的制御による代謝異常治療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591342
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 入江 潤一郎 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70306687)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 腸内細菌 / メタボリックシンドローム / 腸管免疫

Outline of Annual Research Achievements

雄性C57BL/6マウスに対し、通常食、高脂肪食および血糖降下作用を有する治療薬を含んだ高脂肪食を与え経過を追跡した。高脂肪食の投与は肥満を誘導し、内臓脂肪、皮下脂肪とも増加を認めた。高脂肪食により誘導された肥満により血糖値、インスリン値は有意に増加を認め、糖尿病治療薬により血糖値、内臓脂肪蓄積の低下が認められた。腸内細菌組成も各群間で差異を認め、特にファーミキューティス門の腸内細菌群が高脂肪食の投与で増加を認め、糖尿病治療薬によりこれらの細菌群の減少を認めた。一方バクテロイデデテス門の腸内細菌群は高脂肪食の投与で減少し、糖尿病治療薬の投与で増加を認めた。腸管免疫にかかわる細胞群では、高脂肪食の投与でCD4陽性Ｔ細胞が腸管で増加傾向を認めた。
上記の検討を無菌環境で行うと、高脂肪食による肥満、内臓脂肪の蓄積は通常環境下に比較して軽減をみとめた。糖尿病治療薬は体重、血糖値に対して低下作用を示したが、その程度は通常環境下に比較して減弱を認めていた。高脂肪食でにファーミキューティス門の腸内細菌群の増加などの偏倚が生じた腸内細菌を無菌マウスへ移植したが、体脂肪蓄積の促進や抑制効果は移入は困難であった。
次に高脂肪食により変化を認めた免疫細胞群を標的として活性化抗体、除去抗体を使用して代謝異常症の再現を試みたところ、特定の免疫担当細胞群の操作により代謝異常症を惹起または抑制が可能であった。この際に腸内細菌の変化を検討すると、高脂肪食の摂取で認められた偏倚と同様の傾向が認められた。無菌環境で同様の検討を行うと代謝異常症は再現が可能であった。
これらのことから腸内細菌叢と免疫担当細胞は相互に作用し、代謝異常症の形成に寄与していることが明らかとなり、本機序を標的とした治療法の開発を今後を進めて行く。

Research Products

• [Journal Article] Bile acid binding resin improves hepatic insulin sensitivity by reducing cholesterol but not triglyceride levels in the liver. (2015)
  • Author(s): Hirotsune Tagawa, Junichiro Irie, Arata Itoh, Yukie Kusumoto, Mari Kato, Nana Kobayashi, Kumiko Tanaka, Rieko Morinaga, Masataka Fujita, Yuya Nakajima, Kohkichi Morimoto, Taichi Sugizaki, Yoshinaga Kawano, Satoru Yamada, Toshihide Kawai, Mitsuhiro Watanabe, Hiroshi Itoh
  • Journal Title: Diabetes Research and Clinical Practice Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2015.04.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 腸内細菌と代謝異常症 (2014)
  • Author(s): 入江潤一郎、伊藤裕
  • Journal Title: 肥満研究 Volume: 20 Pages: 26-31
• [Journal Article] 腸内細菌叢と内分泌・代謝疾患 (2014)
  • Author(s): 入江潤一郎、伊藤裕
  • Journal Title: 日本内科学会雑誌 Volume: 103 Pages: 2813-2819
• [Journal Article] The Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) Inhibitor Ezetimibe Improves Metabolic Disease Via Decreased Liver X Receptor (LXR) Activity in Liver of Obese Male Mice. (2014)
  • Author(s): Taichi Sugizaki, Mitsuhiro Watanabe, Yasushi Horai, Nao Kaneko-Iwasaki, Eri Arita, Teruo Miyazaki, Kohkichi Morimoto, Akira Honda, Junichiro Irie, Hiroshi Itoh
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 155 Pages: 2810-2819
  • DOI: 10.1210/en.2013-2143
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 糖尿病と腸内細菌 (2015)
  • Author(s): 入江潤一郎、伊藤裕
  • Organizer: 第49回糖尿病学の進歩
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山県岡山市）
  • Year and Date: 2015-02-20 – 2015-02-21
  • Invited
• [Presentation] インクレチン・インクレチン関連薬と腸内環境 (2014)
  • Author(s): 入江潤一郎、伊藤裕
  • Organizer: 第18回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜市開港記念会館（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-21 – 2014-11-21
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌と腸管ホルモン (2014)
  • Author(s): 入江潤一郎、伊藤裕
  • Organizer: 第35回日本肥満学会
  • Place of Presentation: シーガイアコンベンションセンター（宮崎県宮崎市）
  • Year and Date: 2014-10-25 – 2014-10-25
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌叢と代謝異常症 (2014)
  • Author(s): 入江潤一郎、伊藤裕
  • Organizer: 第46回日本動脈硬化学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-10
  • Invited
• [Presentation] 腸管環境と代謝異常症 (2014)
  • Author(s): 入江潤一郎、伊藤裕
  • Organizer: 第56回日本老年医学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2014-06-13 – 2014-06-13
  • Invited