自己免疫疾患における標的臓器決定因子の解明と治療への展開：１型糖尿病と膵β細胞

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24591347
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
• Keywords: 自己免疫 / ゲノム / 膵島 / 糖尿病

Research Abstract

臓器特異的自己免疫疾患における標的細胞を決定する分子メカニズムを解明する目的で、「１型糖尿病においてどうして膵β細胞だけが破壊されるのか？」という根源的疑問についての解析を進めた。
１型糖尿病の臓器特異性を決定する遺伝子として同定した転写因子MafAのヒトにおける機能多型と１型糖尿病との関連を日本人ならびに欧米白人の多数例で検討した結果、日本人において有意の関連を認めることを証明し、英文雑誌（J Genet Syndr Gene Ther）に論文として発表した。
膵β細胞特異的転写因子MafAのノックアウトの遺伝背景をNODマウスに置換した系統の解析結果を国際学会（第49回欧州糖尿病学会2013)にて発表し、論文執筆へ向けて追加データの収集を進めている。さらに、胸腺特異的MafA発現トランスジェニックマウスを２ライン樹立し、背景遺伝子の置換と表現型解析への準備を整えた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請時に計画した３つの課題、
①疾患感受性遺伝子からのアプローチによる臓器特異性に関与する遺伝子の同定・解析
②発生工学的アプローチによる自己抗原発現調節への介入によるin vivo解析
③分子メカニズムからのアプローチによる胸腺における自己抗原発現調節機構の解析
のうちで、①に関しては１型糖尿病の臓器特異性を決定する遺伝子として同定した転写因子MafAのヒトにおける機能多型と１型糖尿病との関連を日本人ならびに欧米白人の多数例で検討し、日本人において有意の関連を認めることを英文誌に論文として発表した。②に関しても膵β細胞特異的転写因子のノックアウトマウスの遺伝背景を１型糖尿病モデルNODマウスに置換した系統の解析結果を国際学会にて発表し、論文執筆へ向けての追加データを収集中である。

Strategy for Future Research Activity

ゲノム解析に関しては、３つの異なる臓器（膵β細胞、甲状腺、毛包）に対する自己免疫疾患の相互関係と遺伝背景に関する解析結果を論文としてまとめ、成果を公表する。
発生工学的解析に関しては、ノックアウトマウスに関する追加データを集積し、成果をまとめて論文として公表する。また、胸腺特異的に膵β細胞特異的転写因子MafAを発現させたトランスジェニックマウス（AIREのBACに組み込んで導入）でコピー数の異なる２つのラインを得ており、１型糖尿病モデルNODマウスの背景遺伝子への置換をスピードコンジェニックの手法で進めており、系統樹立と表現型解析を完結する。得られた結果に基づいて胸腺における自己抗原発現調節の分子メカニズムと１型糖尿病疾患感受性の全貌を解明する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

遺伝子解析のための実験試薬購入費用が安価に済んだため。
遺伝子解析、発現解析などのための実験試薬やキット類の購入費用、免疫学的解析のための抗体や試薬の購入費用に充当する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse (2014)
  • Author(s): Wang X, Sugimoto K, Fujisawa T, Shindo N, Minato S, Kamada Y, Hamano M, Ohishi M, Ikegami H, Rakugi H
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 44 Pages: 102-113
  • DOI: 10.1111/hepr.12092
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility. (2014)
  • Author(s): Mahajan A, Ikegami H, Go MJ, Zhang W, Below JE, Gaulton KJ, Ferreira T, Horikoshi M, Johnson AD, Ng MCY, Prokopenko I, Saleheen D, Wang X, Zeggini E, Abecasis GR, Adair LS, Almgren P, Atalay M, Aung T, Baldassarre D et al.
  • Journal Title: Nature Genet Volume: 46 Pages: 234-244
  • DOI: 10.1038/ng.2897
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association study of MAFA and MAFB, genes related to organ-specific autoimmunity, with susceptibility to type 1 diabetes in Japanese and Caucasian populations. (2013)
  • Author(s): Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Kawasaki E, Awata T, Maruyama T, Babu S, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Eisenbarth GS, Ikegami H
  • Journal Title: J Genet Syndr Gene Ther Volume: 4 Pages: 204
  • DOI: 10.4172/2157-7412.1000204
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A low-frequency GLIS3 variant associated with resistance to Japanese type 1 diabetes.se chromosome 11. (2013)
  • Author(s): Awata T, Yamashita H, Kurihara S, Morita-Ohkubo T, Miyashita Y, Shigehiro Katayama S, Kawasaki S, Tanaka S, Ikegami H, Shimada A, Takahashi K, Kawabata Y, Kobayashi T, Nishida N, Mawatari Y
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 437 Pages: 521-525
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.06.102
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of hepatic gene expression profile in a spontaneous mouse model of type 2 diabetes under a high sucrose diet. (2013)
  • Author(s): Nojima K, Sugimoto K, Ueda H, Babaya N, Ikegami H, Rakugi H
  • Journal Title: Endocrine J Volume: 60 Pages: 261-274
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ12-0258
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A search for susceptibility genes contributing to islet-specific autoimmunity in type 1 diabetes by association studies with multiple autoimmune diseases (2013)
  • Author(s): Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Moriguchi M, Murata K, Park C, Taketomo Y, Ikegami H
  • Organizer: 13th International Congress of the Immunology of Diabetes Society
  • Place of Presentation: Lorne, Australia
  • Year and Date: 20131207-20131211
• [Presentation] Low expression level of Peripheral CD4+PD-1+T-cells in Japanese Patients with Type 1A Diabetes (2013)
  • Author(s): Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T
  • Organizer: 13th International Congress of the Immunology of Diabetes Society
  • Place of Presentation: Lorne, Australia
  • Year and Date: 20130923-20131211
• [Presentation] Mafa knockout NOD mice are protected from type 1 diabetes despite accelerated infiltration of lymphocytes into islets (2013)
  • Author(s): Noso S, Babaya N, Hiromine Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • Organizer: 49th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 20130923-20130927
• [Presentation] Low Expression of PD-1 in Peripheral CD4+ T-Cells in Japanese Patients with Type 1A Diabetes (2013)
  • Author(s): Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T
  • Organizer: 73rd Scientific Sessions of America Diabetes Association
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 20130621-20130625
• [Presentation] Genetics and pathogenesis of beta-cell destruction in type 1 diabetes (2013)
  • Author(s): Ikegami H
  • Organizer: 26th Spring Congress of Korean Diabetes Association， 1st Korea-Japan Diabetes Forum
  • Place of Presentation: Jeju, Korea
  • Year and Date: 20130509-20130511
  • Invited