2014 Fiscal Year Annual Research Report
肝臓の代謝調節におけるアセチル基転移酵素ＧＣＮ５の役割の解明
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24591348
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| Research Institution | Research Institute, International Medical Center of Japan |
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Principal Investigator |
松本 道宏 独立行政法人国立国際医療研究センター, 研究所 糖尿病研究センター 分子代謝制御研究部, 部長 (90467663)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 肝臓 / 糖新生 / 遺伝子転写 / ヒストン修飾 / アセチル化 / インスリン / グルカゴン / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓からのグルコースの新規合成（糖新生）の亢進により２型糖尿病の高血糖が惹起されることから、その分子機構の解明は新規治療法の開発に重要である。我々は転写調節因子CITED2がアセチル化酵素GCN5に結合し、アセチル化を介したGCN5によるPGC-1αの不活性化を抑制し、糖新生を誘導することを明らかにした。GCN5は一般にヒストンのアセチル化を介して転写を活性化するが、肝糖代謝調節における機能は不明であったため、本研究ではGCN5の関与を機能欠損/獲得実験などにより検討した。
肝細胞におけるcAMPおよびPGC-1α、CITED2過剰発現による糖新生系酵素遺伝子の発現誘導は、GCN5のノックダウンにより減少した。また肝細胞においてcAMP刺激時にGCN5のノックダウンによって減少する遺伝子の多くがPGC-1α, CITED2のノックダウンによって減少する絶食応答遺伝子であった。これらの結果からGCN5が肝細胞において絶食応答遺伝子の発現誘導に関与することが明らかとなった。次にGCN5のヒストンH3ならびにPGC-1αに対するアセチル化活性をin vitro HAT assayにより評価した。GCN5のヒストンH3に対するアセチル化活性はCITED2過剰発現によって増加し、この効果はcAMP刺激によってさらに増強したが、GCN5によるPGC-1αに対するアセチル化は抑制された。絶食時に起こるGCN5の基質指向性の変化によるヒストンH3のアセチル化の亢進とPGC-1αのアセチル化の抑制・活性化が、協調的に絶食応答遺伝子の転写を活性化していると考えられた。マウスの肝臓におけるGCN5のノックダウンにより、絶食時の糖新生系酵素の発現が抑制され、血糖値が低下した。
本研究よりGCN5は肝臓の糖新生系酵素の発現調節を介して血糖をコントロールする重要な代謝調節分子であることが示唆された。
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[Journal Article] Growth arrest and DNA damage-inducible 34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis in mice.2015
Author(s)
Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Matsumoto M, Yamamoto Y, Harada K, kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H
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Journal Title
Hepatology
Volume: 61
Pages: 1343-1356
DOI
Peer Reviewed
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