2014 Fiscal Year Annual Research Report
リガンド依存性受容体型チロシンキナーゼ阻害剤耐性機構の解明と克服
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24591387
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
清井 仁 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90314004)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 血液腫瘍学 / チロシンキナーゼ / 分子標的療法 / 白血病 / 耐性機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成24年度から平成25年度の研究において、正常FLT3発現（Wt-FLT3）、変異FLT3発現（ITD-FLT3）、正常/変異FLT3共発現（Wt/ITD-FLT3）、細胞外領域欠失変異FLT3発現（cyITD-FLT3）、正常/細胞外領域欠失変異FLT3共発現（Wt/cyITD-FLT3）32D細胞を樹立し、cyITD-FLT3-32D細胞以外の変異FLT3発現細胞においては、FLT3に対する選択性の高さに応じて、FL刺激はFLT3阻害剤の増殖抑制効果の減弱を来すことを明らかにした。これら細胞株においてFL刺激は正常FLT3共発現細胞に対し、正常FLT3分子のリン酸化とMAPK、の活性化を誘導することを明らかにした。
平成26年度は、正常および変異FLT3発現アレル比の異なる複数のヒト急性骨髄性白血病（AML）細胞を用いてFLT3阻害剤による増殖抑制効果に対するFL刺激の影響を評価した。半固形培地を用いたヒトAML細胞の増殖評価系において、正常FLT3分子が変異FLT3分子と同等に発現しているAML細胞ではFL存在下でのFLT3阻害剤による増殖抑制効果は70%程度も減弱されることが確認された。更に、これらヒトAML細胞をNOGマウスに異種移植することにより樹立したヒトAMLマウスモデルにおいても、同様の結果を得た。しかし、FLT3阻害剤に加えてMEK阻害剤によりMAPK活性を抑制することにより、FLによる増殖抑制効果の減弱はキャンセルできることを明らかにした。これらの結果により、生体内で分泌されるFLによっても正常FLT3分子共発現AML細胞に対するFLT3阻害剤の治療効果は減弱させられることが明らかとなり、これまでの臨床試験の結果を再現する評価系を構築することができた。この評価系を用いることにより、より有効なFLT3阻害剤の開発を促進できることが期待される。
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[Journal Article] Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients.2014
Author(s)
Kihara R, Nagata Y, Kiyoi H, Kato T, Yamamoto E, Suzuki K, Chen F, Asou N, Ohtake S, Miyawaki S, Miyazaki Y, Sakura T, Ozawa Y, Usui N, Kanamori H, Kiguchi T, Imai K, Uike N, Kimura F, Kitamura K, Nakaseko C, Onizuka M, Takeshita A, Ishida F, Suzushima H, Kato Y, Miwa H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, et al.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 28
Pages: 1586-1595
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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