2012 Fiscal Year Research-status Report
家族性ＭＤＳ由来ｉＰＳ細胞を用いたＲＵＮＸ１変異によるＭＤＳの分子発症機序の解明
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24591398
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
原田 浩徳 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (10314775)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 結花 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (50379848)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 家族性MDS / iPS細胞 / RUNX1変異 / 骨髄異形成症候群 |
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| Research Abstract |
骨髄異形成症候群（MDS）は多段階の遺伝子異常蓄積を経て発症することが知られており、これまでに様々な遺伝子異常が同定されてきた。中でもRUNX1変異は常染色体優性遺伝を呈する家族性MDSの原因遺伝子異常であり、本研究計画ではRUNX1変異にどのような多段階の分子異常の蓄積がおこってMDS発症に至るのかを解明することを目的としている。家族性MDS患者の非腫瘍細胞である末梢血リンパ球からiPS細胞を樹立し、これを用いて生理学的発現量のRUNX1変異と協調する遺伝子異常の解明を行ってMDS発症の分子機構解明を目指す。
本年度は、RUNX1遺伝子変異を有する家族性MDSの３家系において、RUNX1変異を有する者のMDSや急性骨髄性白血病（AML)を発症していない患者から末梢血リンパ球を採取し、iPS細胞の樹立を行った。この3種類のiPS細胞を培養液中で血液細胞へと分化させた結果、いずれの細胞も様々な血液細胞への分化が障害されていることが明らかになった。特に巨核球への分化が正常iPS細胞に比べて顕著に低下していたことから、家族性MDS患者で最初に見られる血小板減少の原因となっていると考えられた。また血球前駆細胞への分化も障害されており、これが家族性MDS患者のMDS原性・AML発症の根幹になっていることが考えられた。
以上の成果はMDS発症の分子機序を解明する上で重要な所見と考えられ、国際学会の発表およびプレスリリースを行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RUNX1遺伝子変異による家族性MDS家系の検索、およびその家系からのiPS細胞の樹立と生物学的性状の解析がおおむね順調に行えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に引き続き、白血病を発症していないFPD/AML患者や未発症の家族性MDS家系構
成員から末梢血リンパ球を無菌的に単離し、iPS細胞を樹立する。RUNX1変異体のタイプにより異なる結果が予測されるため、なるべく多数の家系から樹立を試みる。
また前年度に引き続き、iPS細胞を造血幹細胞へと再分化させて長期培養を行い、正常iPS分化細胞と比較してMDS幹細胞としての生物学的性状を解析する。
さらに、MDS発症に協調して働く遺伝子を同定するため、MDS幹細胞と正常造血幹細胞の遺伝子プロファイリングの比較を行い、造血器腫瘍の分子機序を解明する。またRUNX1変異iPS細胞～造血幹細胞に、これまでにRUNX1変異の協調遺伝子として同定されて
いるEVI1、BMI1などの遺伝子をレトロウイルスで導入し、過剰発現による影響やMDS発症機序を検討する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
本研究計画に必要な経費は、大部分が消耗品費である。試薬・キット類、細胞培養に必須の培養液および各種サイトカイン等の試薬が必要である。また遺伝子導入はウイルスを介して行うため、プラスチックのディスポーザブル器具類を多く使用する。この他に、およびマイクロアレイにかかる試薬等を購入する。
研究の一部は他施設の研究者との共同研究として実施するため、打ち合わせや研究材料の運搬のための相互訪問にかかる国内旅費に用いる。
さらに、研究成果を学会等で発表するための旅費、論文発表のための英文校正、および投稿や印刷にかかる費用が必要である。
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[Journal Article] Morphologic analysis in myelodysplastic syndromes with del(5q) treated with lenalidomide. A Japanese multiinstitutional study2012
Author(s)
Matsuda A, Taniwaki M, Jinnai I, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagita S, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
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Journal Title
Leuk Res
Volume: 36
Pages: 575-580
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis2012
Author(s)
Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H, Kitamura T
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Journal Title
Leukemia
Volume: 26
Pages: 1038-1045
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Impaired hematopoietic differentiation of iPSCs derived from a patient with FPD/AML2012
Author(s)
Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Sadahira K, Yuasa S, Fukuda K, Yamazaki S, Nakauchi H, Ebihara Y, Tsuji K, Ito E, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
Organizer
The 54th ASH Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
Atlanta, GA, USA
Year and Date
20121208-20121211
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