2013 Fiscal Year Research-status Report
家族性ＭＤＳ由来ｉＰＳ細胞を用いたＲＵＮＸ１変異によるＭＤＳの分子発症機序の解明
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24591398
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
原田 浩徳 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10314775)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 結花 順天堂大学, 医学部, 助教 (50379848)
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| Keywords | 家族性MDS / iPS細胞 / RUNX1変異 / 骨髄異形成症候群 |
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| Research Abstract |
骨髄異形成症候群（MDS）は多段階の遺伝子異常蓄積を経て発症することが知られており、これまでに様々な遺伝子異常が同定されてきた。中でもRUNX1変異は常染色体優性遺伝を呈する家族性MDSの原因遺伝子異常であり、本研究計画ではRUNX1変異にどのような多段階の分子異常の蓄積がおこってMDS発症に至るのかを解明することを目的としている。家族性MDS患者の非腫瘍細胞である末梢血リンパ球からiPS細胞を樹立し、これを用いて生理学的発現量のRUNX1変異と協調する遺伝子異常の解明を行ってMDS発症の分子機構解明を目指している。
これまでに、RUNX1遺伝子変異を有する家族性MDSの３家系において、RUNX1変異を有する者のMDSや急性骨髄性白血病（AML)を発症していない患者から末梢血リンパ球を採取し、iPS細胞の樹立を行った。この3種類のiPS細胞を培養液中で血液細胞へと分化させた結果、いずれの細胞も様々な血液細胞への分化が障害されていることが明らかになった。特に巨核球への分化が正常iPS細胞に比べて顕著に低下していたことから、家族性MDS患者で最初に見られる血小板減少の原因となっていると考えられた。また血球前駆細胞への分化も障害されており、これが家族性MDS患者のMDS原性・AML発症の根幹になっていることが考えられた。
以上の成果はMDS発症の分子機序を解明する上で重要な所見と考えられ、国内外の学会発表を行い、これまでに得られた結果を論文にまとめて投稿したが、追加実験を指示されたため、現在実施している。
レトロウイルスによる協調遺伝子変異体導入を繰り返し試みているが、iPS細胞の特性からか難渋しており、今後さらに工夫して実施していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RUNX1遺伝子変異による家族性MDS家系の検索、およびその家系からのiPS細胞の樹立と生物学的性状の解析が順調に行えており、結果のとりまとめも一部可能となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、iPS細胞を造血幹細胞へと再分化させて長期培養を行い、正常iPS分化細胞と比較してMDS幹細胞としての生物学的性状を解析する。
さらに、MDS発症に協調して働く遺伝子を同定するため、MDS幹細胞と正常造血幹細胞の遺伝子プロファイリングの比較を行い、造血器腫瘍の分子機序を解明する。またRUNX1変異iPS細胞～造血幹細胞に、これまでにRUNX1変異の協調遺伝子として同定されているEVI1、BMI1などの遺伝子をレトロウイルスで導入し、過剰発現による影響やMDS発症機序を検討する。
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[Journal Article] RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in the development of human and murine myelodysplastic syndromes2013
Author(s)
Harada Y, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Doki N, Matsui H, Yahata T, Matsushita H, Ando K, Sashida G, Iwama A, Kitamura T, Harada H
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Journal Title
Blood
Volume: 121(17)
Pages: 3434-3446
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Myelodysplastic syndromes are induced by histone methylation-altering ASXL1 mutations2013
Author(s)
Inoue D, Kitaura J, Togami K, Nishimura K, Enomoto Y, Uchida T, Kagiyama Y, Kawabata KC, Nakahara F, Izawa K, Oki T, Maehara A, Isobe M, Tsuchiya A, Harada Y, Harada H, Ochiya T, Aburatani H, Kimura H, Thol F, Heuser M, Levine RL, Abdel-Wahab O, Kitamura T
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 123(11)
Pages: 4627-4640
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] C-terminal-truncating ASXL1 mutations induce MDS via inhibition of PRC22013
Author(s)
Inoue D, Kitaura J, Togami K, Nishimura K, Enomoto Y, Uchida T, Kagiyama Y, Kawabata KC, Nakahara F, Oki T, Harada H, Ochiya T, Aburatani H, Kimura H, Thol F, Heuser M, Levine RL, Abdel-Wahab O, Kitamura T
Organizer
The 55th ASH Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20131207-20131210
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[Presentation] The genetic landscape of FPD/AML revealed CDC25C mutation as a driver that promotes malignant transformation2013
Author(s)
Yoshimi A, Toya T, Nakagawa M, Kawazu M, Nannya Y, Ichikawa M, Arai S, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Mano H, Kurokawa M
Organizer
The 55th ASH Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20131207-20131210
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[Presentation] A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study)2013
Author(s)
Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, Kohara T, Kobune M, Harada H, Yonemura Y, Matsuda A, Kawabata H, Tohyama K, Miyazaki Y, Kurokawa M
Organizer
The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
Place of Presentation
Sapporo, Japan
Year and Date
20131011-20131013
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[Presentation] Preliminary results of a randamized dose-finding study of darbepoetin alfa in MDS in Japan and Korea2013
Author(s)
Shibayama H, Harada H, Suzuki K, Tsudo M, Ishikawa T, Uike N, Hidaka M, Usuki K, Shimizu S, Kizaki M, Chiba S, Nannya Y, Yonemura Y, Sawa M, Ogura H, Nakazato T, Kumagai T, Kiguchi T, Takahashi T, Irie S, Mitani K, Sawada K
Organizer
The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
Place of Presentation
Sapporo, Japan
Year and Date
20131011-20131013
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