家族性ＭＤＳ由来ｉＰＳ細胞を用いたＲＵＮＸ１変異によるＭＤＳの分子発症機序の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591398
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 原田 浩徳 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10314775)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原田 結花 順天堂大学, 医学部, 助教 (50379848)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 家族性MDS / iPS細胞 / RUNX1変異 / 骨髄異形成症候群 / CDC25C変異

Outline of Annual Research Achievements

骨髄異形成症候群（MDS）は多段階の遺伝子異常蓄積を経て発症することが知られており、これまでに様々な遺伝子異常が同定されてきた。中でもRUNX1変異は常染色体優性遺伝を呈する家族性MDSの原因遺伝子異常であり、MDS発症の中心的役割を担うマスター遺伝子異常である。本研究計画はRUNX1変異にどのような多段階の分子異常の蓄積がおこってMDS発症に至るのかを解明することを目的としている。家族性MDS患者の非腫瘍細胞である末梢血リンパ球から樹立したiPS細胞を用いて、生理学的発現量のRUNX1変異と協調する遺伝子異常の解明を行って、MDS発症の分子機構解明を目指している。
RUNX1遺伝子変異を有する家族性MDS家系において、MDSや急性骨髄性白血病（AML）を発症していない患者から末梢血リンパ球を採取し、iPS細胞の樹立を行った。この細胞のin vitro解析結果では、血液前駆細胞への分化が抑制されており、血液細胞への分化、特に巨核球への分化能が顕著に低下していた。これらは家族性MDSの病態と一致しており、RUNX1遺伝子変異のMDS発症に果たす中心的役割が明らかになった。さらに、発症の際に付加的に獲得する遺伝子異常として、CDC25C変異を同定し、これらの成果を学会誌に発表した。

Research Products

• [Journal Article] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS (2015)
  • Author(s): Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • Journal Title: Leukemia Volume: 29(4) Pages: 847-857
  • DOI: doi:10.1038/leu.2014.301
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent advances in myelodysplastic syndromes: molecular pathogenesis and its implications for targeted therapies (2015)
  • Author(s): Harada H, Harada Y
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 106(4) Pages: 329-336
  • DOI: doi:10.1111/cas.12614
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hmga2 is a direct target gene of RUNX1 and regulates expansion of myeloid progenitors in mice (2014)
  • Author(s): Lam K, Muselman A, Du R, Harada Y, Scholl AG, Yan M, Matsuura S, Weng S, Harada H, Zhang DE
  • Journal Title: Blood Volume: 124(14) Pages: 2203-2212
  • DOI: doi:10.1182/blood-2014-02-554543
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells (2014)
  • Author(s): Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T
  • Journal Title: Blood Volume: 123(25) Pages: 3932-3942
  • DOI: doi:10.1182/blood-2013-01-476747
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients (2014)
  • Author(s): Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • Journal Title: Leukemia Volume: 28(12) Pages: 2344-2354
  • DOI: doi:10.1038/leu.2014.136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukaemic transformation (2014)
  • Author(s): Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Hayashi Y, Suzuki K, Nakajima H, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, Iwama A
  • Journal Title: Nature communications Volume: 5 Pages: 4177
  • DOI: doi:10.1038/ncomms5177
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hes1 upregulation contributes to the development of FIP1L1-PDGRA-positive leukemia in blast crisis (2014)
  • Author(s): Uchida T, Kitaura J, Nakahara F, Togami K, Inoue D, Maehara A, Nishimura K, Kawabata KC, Doki N, Kakihana K, Yoshioka K, Izawa K, Oki T, Sada A, Harada Y, Ohashi K, Katayama Y, Matsui T, Harada H, Kitamura T
  • Journal Title: Experimental hematology Volume: 42(5) Pages: 369-379
  • DOI: doi:10.1016/j.exphem.2014.01.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【血液疾患とクローン性】 造血器腫瘍のクローン性進展 骨髄異形成症候群の病型悪化とクローン性進展 (2014)
  • Author(s): 原田結花，原田浩徳
  • Journal Title: 血液フロンティア Volume: 24(6) Pages: 895-902
• [Journal Article] 【赤血球造血と疾患をめぐる最近の進歩】 MDSに対する薬物療法の進歩 (2014)
  • Author(s): 原田結花，原田浩徳
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 68(5) Pages: 805-813
• [Journal Article] 骨髄系造血器腫瘍発症の分子機構 (2014)
  • Author(s): 北村俊雄，井上大地，中原史雄，大河内直子，加藤菜穂子，戸上勝仁，内田智之，鍵山侑希，川畑公人，永瀬玲奈，堀川小百合，林 康貴，齋賀真言，伊沢久未，沖 俊彦，千葉 滋，原田結花，原田浩徳，北浦次郎
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 55(10) Pages: 1715-1723
• [Presentation] 機能獲得型RUNX1変異による骨髄異形成症候群の発症機序 (2015)
  • Author(s): 原田浩徳
  • Organizer: 第19回造血器腫瘍研究会
  • Place of Presentation: グランテはがくれ（佐賀県佐賀市）
  • Year and Date: 2015-01-23 – 2015-01-24
• [Presentation] A randamized study to determine the opitimal dose of darbepoetin alfa in patients with low- or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes (2014)
  • Author(s): Harada H, Shibayama H, Jang JH, Shimazaki R, Mitani K, Sawada K, Kim H-J
  • Organizer: The 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Francisco (USA)
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [Presentation] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS (2014)
  • Author(s): Inoue D, Matsui H, How HA, Chou WC, Nagamachi A, Kitaura J, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada H, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • Organizer: The 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Francisco (USA)
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [Presentation] C-terminal truncation type of RUNX1 mutants induce MDS/AML via gain-of-function mechanisms (2014)
  • Author(s): Harada H, Harada Y, Inoue D, Ding Y, Sashida G, Iwama A, Nakajima H, Tanaka J, KomatsuN, Kitamura T
  • Organizer: The 76th Annual Meetingof the Japanese Society of Hematology
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Impaired platelet function in FPD/AML patients (2014)
  • Author(s): Sakurai M, Watanabe N, Kunimoto H, Fukuchi Y, Sadahira K, Abe D, Soma S, Ito E, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • Organizer: The 76th Annual Meetingof the Japanese Society of Hematology
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] 機能獲得型RUNX1変異による骨髄異形成症候群の発症機序 (2014)
  • Author(s): 原田浩徳
  • Organizer: 2014新学術領域細胞運命制御班会議
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所講堂（東京都港区）
  • Year and Date: 2014-09-02 – 2014-09-04
• [Presentation] C-terminal truncation type of RUNX1 mutants induce MDS/AML via gain-of-function mechanisms (2014)
  • Author(s): Harada H, Harada Y, Inoue D, Sashida G, Iwama A, Nakajima H, KomatsuN, Kitamura T
  • Organizer: ISEH 43rd Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: Montreal (Canada)
  • Year and Date: 2014-08-21 – 2014-08-24
• [Presentation] Modeling and targeting MLL-PTD/RUNX1 related MDS/AML in mouse (2014)
  • Author(s): Hayashi Y, Yue Z, Yan X, Sashida G, Xu Z, Harada H, Xiao Z, Huang G
  • Organizer: ISEH 43rd Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: Montreal (Canada)
  • Year and Date: 2014-08-21 – 2014-08-24
• [Presentation] 骨髄異形成症候群の分子病態と治療 (2014)
  • Author(s): 原田浩徳
  • Organizer: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会教育講演
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡市博多区）
  • Year and Date: 2014-07-17 – 2014-07-19
  • Invited
• [Presentation] Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML (2014)
  • Author(s): Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka H, Nakagawa M, Nannya Y, Arai S, Ichikawa M, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Mano H, Kurokawa M.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: SanDiego (USA)
  • Year and Date: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [Book] 骨髄異形成症候群 ガイドライン外来診療2015 (2015)
  • Author(s): 原田浩徳
  • Total Pages: 694
  • Publisher: 日経メディカル開発