2014 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄増殖性腫瘍における病型の進展と急性転化メカニズムの解明
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24591401
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
北中 明 宮崎大学, 医学部, 准教授 (70343308)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下田 和哉 宮崎大学, 医学部, 教授 (90311844)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | MPN / TET / JAK2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
われわれは、骨髄増殖性腫瘍（MPN）における代表的なドライバー変異であるJAK2V617FのTGマウスと代表的なエピゲノム異常であるTET2欠損のマウスを用いて、“JAK2単独異常の造血幹細胞(hematopoietic stem cell: HSC)”と“JAK2変異かつTET2欠損の2重異常HSC”の動態を比較し、『JAK2変異陽性MPNにおいてTET2欠損が共存することの病型進展に与える影響』を検討した。
野生型、JAK2変異、TET2欠損、JAK2変異かつTET2 欠損(2重異常)マウスHSCを採取し、各々の非競合的移植モデルを作成・解析した(非競合移植実験)。次に、各HSCと野生型HSCの競合移植モデルを作成し、さらに各レシピエントマウスの骨髄を継代移植し、HSCにストレスをかけてその動態を解析した(競合・継代移植実験)。
非競合移植実験では、JAK2単独異常および2重異常マウスは共にMPNを発症し、2重異常マウスではJAK2単独異常マウスと比べて白血球数、脾腫、細胞浸潤、生存などが重症化し、進展した病型を示した。
競合・継代移植実験の1次移植マウスにおいては、JAK2単独異常マウス、2重異常マウスともにMPN発症を認めた。一方2次移植マウスにおいては、JAK2単独異常マウスでは異常細胞のキメリズムは低下しMPN発症は認めず、2重異常マウスのみで異常細胞のキメリズム増加とMPN発症を認め、JAK2変異によるHSCの自己複製能低下がTET2欠損の共存によって救済されることが示された。
競合・継代移植実験は、野生型造血が大部分を占める疾患の発症早期を模倣しており、『TET2欠損はJAK2変異HSCの機能を強化しMPN発症を支持する因子である』と考えられた。また、非競合移植実験はJAK2変異クローンが大部分を占める疾患後期を模倣しており、『TET2欠損はMPNの病型を進展させ、重症化する因子である』と考えられた。
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[Journal Article] Loss of TET2 has dual roles in murine myeloproliferative neoplasms: disease sustainer and disease accelerator.2015
Author(s)
Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Taniguchi Y, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Marutsuka K, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Harada T, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K.
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Journal Title
Blood
Volume: 125
Pages: 304-315
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Reduced Tyk2 gene expression in β-cells due to natural mutation determines susceptibility to virus-induced diabetes.2015
Author(s)
Izumi K, Mine K, Inoue Y, Teshima M, Ogawa S, Kai Y, Kurafuji T, Hirakawa K, Miyakawa D, Ikeda H, Inada A, Hara M, Yamada H, Akashi K, Niho Y, Ina K, Kobayashi T, Yoshikai Y, Anzai K, Yamashita T, Minagawa H, Fujimoto S, Kurisaki H, Shimoda K, Katsuta H, Nagafuchi S.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 6
Pages: 6748
DOI
Peer Reviewed
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