2013 Fiscal Year Research-status Report
多発性骨髄腫における骨髄微小環境の生物学的特性を標的とした新たな治療法の開発
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24591409
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
木崎 昌弘 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (20161432)
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / 前駆細胞 / 骨髄微小環境 / 細胞死 / 分子標的療法 / NF-κB / Wnt/β-カテニン |
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| Research Abstract |
多発性骨髄腫に対する治療法の進歩は目覚ましいものがあるが、なお治癒の難しい難治性造血器腫瘍である。本研究は、多発性骨髄腫の分子病態をより明確にし、分子基盤に基づく新たな治療法の開発を目的とする。昨年度までの研究において、骨髄腫細胞の増殖に必須の転写因子NF-κBに対する阻害活性を有する1'-acetoxychavicol acetate (ACA)を構造展開したTM-233の生物学的活性の評価が終了した。今年度は、多発性骨髄腫前駆細胞に対するTM-233の効果とプロテアソーム阻害薬ボルテゾミブ耐性骨髄腫細胞に対する効果について検討した。
骨髄腫前駆細胞として多発性骨髄腫患者骨髄細胞におけるCD138陽性細胞よりSP分画を分離した。今年度は、骨髄腫前駆細胞におけるNF-κB活性を検討するとともにTM-233の効果についても検討した。その結果、既報のように骨髄腫前駆細胞のNF-κB活性は増強していたが、TM-233の効果は明らかでなかった。より生体内での環境を再現するためには骨髄微小環境との相互関係の中でのアッセイが望まれるため、現在骨髄微小環境と骨髄腫前駆細胞との共培養系におけるTM-233の効果を検討している。
臨床的にはプロテアソーム阻害薬ボルテゾミブは骨髄腫治療のkey drugとなっている。しかしながら、最近ではボルテゾミブ耐性症例が増加し臨床的に問題となっている。骨髄腫細胞株KMS細胞を限界希釈して作成したボルテゾミブ耐性KMS細胞（KMS/BTZ）は、TM-233により濃度および時間依存性に増殖が抑制され細胞死が誘導された。TM-233はKMS/BTZ細胞の細胞質から核内へのNF-κBの移行を阻害することも明らかになった。また、骨髄腫細胞ではWnt/β-カテニン系シグナルも細胞増殖に関与する事が明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究の主題としている多発性骨髄腫における骨髄微小環境を用いた解析が遅れている。骨髄腫細胞株および患者検体を用いて、われわれが同定した新たなNF-κB阻害活性を有する低分子化合物TM-233の生理活性機能やその分子基盤に関する解析研究は問題なく進行している。しかしながら、骨髄腫細胞と骨髄微小環境との共培養系のシステム確立と、骨髄腫患者検体より骨髄腫前駆細胞の分離に時間を要しているため、骨髄腫前駆細胞と骨髄微小環境の共培養系での解析が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、多発性骨髄腫患者検体より骨髄腫前駆細胞を確実に、かつ効率よく分離精製し、骨髄微小環境との共培養系における実験システムを確立することが喫緊の課題である。その際に、現在はSP分画をもってして骨髄腫前駆細胞としているが、さらに多くの幹細胞マーカーを用いて検討する必要がある。また、新規NF-κB阻害薬TM-233の臨床応用を目指して、既にわれわれが樹立している免疫不全マウスを用いた多発性骨髄腫モデルを用いてのin vivoにおける解析も推進したい。
また、本年度の研究の中で多発性骨髄腫におけるWnt/β-カテニン系シグナルの重要性を示唆する所見を得ているので、NF-κBシグナルとのクロストークも含め、TM-233のより広範な生物学的な活性も明らかにしていきたい。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Phytohemagglutinin-induced IL-2 mRNA in whole blood can predict bortezomib-induced peripheral neuropathy for multiple myeloma patients.2013
Author(s)
Watanabe T, Mitsuhashi M, Sagawa M, Ri M, Suzuki K, Abe M, Ohmachi K, Nakagawa Y, Nakamura S, Chosa M, Iida S, Kizaki M
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Journal Title
Blood Cancer J.
Volume: Oct 4;3
Pages: e150
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] TM-233 exerts anti-myeloma activity bortezomib-resistance in human multiple myeloma cells by targeting NF-κB and JAK/STAT dual-signaling pathways.2013
Author(s)
Sagawa M, Tomikawa T, Anan T, Tabayashi T, Watanabe R, Tokuhira M, Ri M, Hashimoto Y, Iida S, and Kizaki M
Organizer
55th Amecican Society of Hematology Annual Meeting
Place of Presentation
New Orleans (Ernest N. Morial Convention Center), LA, USA
Year and Date
20131207-20131210
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[Presentation] Interim analysis of clinical trial of MPB followed by bortezomib maintenance therapy for elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma.2013
Author(s)
Tokuhira M, Takezako N, Nakazato T, Sasaki M, Handa T, Ikuta K, Ikezoe T, Matsumoto M, Aotsuka N, Taguchi J, Shimomura S, Chin K, Ichikawa K, Usuki K, Ohyashiki K, Nara M, Kishi K, Kuroda Y, Nakamura Y, Kizaki M, et al.
Organizer
International Myeloma Workshop
Place of Presentation
Kyoto (ICC), Japan
Year and Date
20130403-20130407
