2014 Fiscal Year Annual Research Report
Ｉｎ ｖｉｖｏヒト白血病発症モデルを用いたエピジェネティック関連遺伝子異常の解析
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24591411
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
松下 弘道 東海大学, 医学部, 准教授 (50286481)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / 臍帯血由来CD34陽性細胞 / PML-RARA / FLT3-ITD / DNMT3A |
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| Outline of Annual Research Achievements |
次世代シークエンサーを用いた研究から、正常核型を有する急性骨髄性白血病（Acute myeloid leukemia: AML）は、epigenetic関連遺伝子に変異を有するpreleukemic cellsにNPM1変異やFLT3-ITDなど計3－４個のdriverとなる遺伝子変異が生じることによって発症すると考えらえている。我々はこのAML発症メカニズムに興味を持ち、研究を進めてきた。
AMLの１病型である性前骨髄球性白血病（Acute promyelocytic leukemia: APL）に特徴的であるPML-RARAをヒト臍帯血由来CD34陽性細胞に遺伝子導入した場合、遺伝子導入効率が平均5%程度であったが、in vivoで白血病が発症した。これらの細胞は形態学的にも遺伝子発現においてもヒトAPLに極めて類似しており、２次移植でも少数ながら生着が確認された（PLoS One 2014）。同様の方法でDNMT3A-R882H変異をヒトCD34陽性細胞に遺伝子導入したが、in vitroの検討を行うには十分な細胞数が得られず、in vivoでAMLは発症しなかった。現在、導入効率の改善を図るべく遺伝子導入方法の変更を検討している。
FLT3-ITD変異については、以前我々はAra-C耐性に関与することを報告した（BBRC 2009）。これまでの検討で、FLT3-ITD変異の下流分子の中から遺伝子発現レベルがAMLの予後に関連するものとしてRUNX3を同定した。FLT3-ITD変異を遺伝子導入した白血病細胞株K562では、RUNX3が発現誘導された。Reporter assayからFLT3-ITD変異によるRUNX3の発現誘導が転写レベルであることが確認された。FLT3-ITD変異を有する白血病細胞株をFLT3阻害薬で処理するとRUNX3の発現レベルは低下し、これらの細胞でRUNX3をノックダウンするとAra-C感受性が回復した。一方で、RUNX3を遺伝子導入したK562はAra-C耐性を獲得した。以上の結果から、FLT3-ITD変異によるAra-C耐性においてRUNX3が重要な役割を果たしていることが示された。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Establishment of a humanized APL model via the transplantation of PML-RARA-transduced human common myeloid progenitors into immunodeficient mice2014
Author(s)
Matsushita H, Yahata T, Sheng Y, Nakamura Y, Muguruma Y, Matsuzawa H, Tanaka M, Hayashi H, Sato T, Damdinsuren A, Onizuka M, Ito M, Miyachi H, Pandolfi PP, Ando K
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e111082
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Functional analysis of the SEPT9-ABL1 chimeric fusion gene derived from T-prolymphocytic leukemia2014
Author(s)
Kawai H, Matsushita H, Suzuki R, Sheng Y, Lu J, Matsuzawa H, Yahata T, Tsuma-Kaneko M, Tsukamoto H, Kawada H, Ogawa Y, Ando K
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Journal Title
Leukemia Res
Volume: 38
Pages: 1451-9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Acute myeloid leukaemia with myelodysplastic features in children: a report of Japanese Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group2014
Author(s)
Kinoshita A, Miyachi H, Matsushita H, Yabe M, Taki T, Watanabe T, Saito AM, Tomizawa D, Taga T, Takahashi H, Matsuo H, Kodama K, Ohki K, Hayashi Y, Tawa A, Horibe K, Adachi S
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Journal Title
Br J Haematol
Volume: 167
Pages: 80-6
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] In vivo analysis of PML-RARA in a humanized mouse model2014
Author(s)
Matsushita H, Yahata T, Sheng Y, Nakamura Y, Muguruma Y, Matsuzawa H, Tanaka M, Hayashi H, Sato T, Damdinsuren A, Onizuka M, Ito M, Miyachi H, Pandolfi PP, Ando K
Organizer
56th ASH Annual Meeting & Exposition
Place of Presentation
San Francisco, CA, USA
Year and Date
2014-12-06 – 2014-12-09
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[Presentation] Sufficient reduction of anthracycline doses in the treatment of childhood acute promyelocytic leukemia: A nationwide prospective study by the Japanese Pediatric Leukemia / Lymphoma Study Group (JPLSG)2014
Author(s)
akahashi H, Watanabe T, Kinoshita A, Yuza Y, Moritake H, Terui K, Iwamoto S, Nakayama H, Shimada A, Kudo K, Taki T, Yabe M, Matsushita H, Yamashita Y, Koike K, Ogawa A, Kosaka Y, Tomizawa D, Taga T, Saito A, Horibe K, Nakahata T, Miyachi H, Tawa A, Adachi ST
Organizer
56th ASH Annual Meeting & Exposition
Place of Presentation
San Francisco, CA, USA
Year and Date
2014-12-06 – 2014-12-09
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[Presentation] Bone marrow adipocyte-derived free fatty acids induce gene signature linking transcription with metabolic changes that contribute to survival of acute monocytic leukemia cells2014
Author(s)
Tabe Y, Harada M, Miyamae Y, Mogushi K, Kazuno S, Fujimura T, Matsushita H, Ueno T, Yokomizo T, Miida T, Samudio I, Andreeff M, Konopleva M
Organizer
56th ASH Annual Meeting & Exposition
Place of Presentation
San Francisco, CA, USA
Year and Date
2014-12-06 – 2014-12-09
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[Presentation] The mTOR kinase inhibitior AZD-2014 effectively reverses XPO1/CRM1 antagonist KPT-185-induced glycolysis / gluconeogenesis, enhancing antitumor effects in mantle cell lymphoma2014
Author(s)
Tabe Y, Harada M, Miyamae Y, Matsushita H, Kojima K, Fujimura T, Kazuno S, Ueno T, Miida T, Konopleva M, Andreeff M
Organizer
56th ASH Annual Meeting & Exposition
Place of Presentation
san Francisco, CA, USA
Year and Date
2014-12-06 – 2014-12-09
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[Presentation] The prognostic relevance of the 2008 WHO classification of myeloid neoplasms in childhood acute myeloid leukemia2014
Author(s)
Kinoshita A, Miyachi H, Matsushita H, Yabe M, Taki T, Watanabe T, Saito AM, Tomizawa D, Taga T, Takahashi H, Matsuo H, Kodama K, Ohki K, Hayashi Y, Tawa A, Horibe K, Adachi S
Organizer
19th Congress of European Hematology Association
Place of Presentation
Milan, Italy
Year and Date
2014-06-12 – 2014-06-15
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