2012 Fiscal Year Research-status Report
老化にともなう血栓傾向および血液流動性維持破綻機構の解明
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24591421
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山本 晃士 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90362251)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小嶋 哲人 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40161913)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 老化 / 血栓症 / サイトカイン / 敗血症 / 血管内皮細胞 |
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| Research Abstract |
老化モデルマウスとして用いた12ヶ月齢、24ヶ月齢の自然老化マウスでは、血栓溶解阻害因子であるPAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) の血中レベルが若年マウスの数倍に上昇しており、易血栓性を有していると考えられた。自然老化マウスの主要な組織ごとに、PAI-1およびTF (tissue factor) mRNA発現量の定量的解析をreal time RT-PCR法にて行った結果、腎臓、肝臓、肺など一部の臓器で両遺伝子mRNAの高発現を認めた。一方、自然老化マウスおよび若年マウスに対しエンドトキシンを腹腔内投与して敗血症モデルを作成し、血中PAI-1値および主要組織でのPAI-1およびTF mRNA発現量を測定した。エンドトキシン投与４～８時間後の自然老化マウスでは、若年マウスに比して著明な血中PAI-1値および血中TNF-alpha値の上昇を認め、腎臓、肝臓などにおけるPAI-1およびTF mRNA量の増加も顕著であった。in situ hybridization法にてPAI-1 mRNAの組織内局在を調べた結果、腎臓では糸球体の血管内皮細胞やメサンギウム細胞にて、肝臓では肝実質細胞にてPAI-1 mRNAの高発現を認めた。また自然老化マウスでは、血中PAI-1値の上昇および臓器内PAI-1 mRNA発現の増加にともなって組織内（主として腎糸球体内や肝類洞内）微小血栓沈着も高度に認められた。以上の結果より、老化マウスにおいては潜在的に血栓傾向が存在し、炎症刺激が加わると臓器における血栓促進因子（PAI-1やTF）の遺伝子発現が一層高度となり、組織内に微小血栓形成をきたして臓器障害が進行しやすくなることが示唆された。また、その発現増強にはTNF-alphaなどの炎症性サイトカインがメディエーターとして関与している可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
自然加齢マウスを用いた実験により、老齢個体における易血栓性および血液流動性維持の破綻機構について、血液凝固能亢進と血栓溶解能低下という観点から基礎的な解析結果が得られた。しかし、老化モデルマウスとして使用予定であったKlotho mouseが供給困難なため入手できず、予定していた解析を行うことができなかった。そのため代替として、若年および老齢個体に対するエンドトキシン投与実験を行い、炎症下における加齢依存的な血栓傾向の亢進状態について解析を行った。老齢個体では炎症惹起によって向血栓因子の遺伝子発現が有意に増強し、組織内微小血栓沈着も高度で、血栓形成傾向が著明に亢進することが確認された。以上より、当初の研究目的の達成度としては「やや遅れている」にとどめることができたと評価する。
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| Strategy for Future Research Activity |
実験に使用可能な自然加齢個体を相当数増やすとともに、老化モデルマウスとして使用予定のKlotho mouseの入手に努める。老化モデルマウスを入手後は、実験補助者の協力も得ながら予定している分子生物学的および病理組織学的実験をすみやかに行い、研究目的の達成に向けて精力的に研究を遂行していく。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
老化モデルマウスの購入費に充てるとともに、分子生物学的および病理組織学的な解析に必要な試薬購入に使用する。また、短期的に実験補助者の謝金に充てることも検討している。一方、研究成果の一部を世界に発信するため国際的な学会やカンファレンスでの発表を考えており、そのための旅費・参加費に充てる予定である。国内での主要学会においても、研究成果の発表および関連した研究の情報収集に努める意向であり、所定の旅費・参加費として使用する予定である。さらに、研究成果を論文化することができた際には、その投稿費や別刷印刷費などに使用する予定である。
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[Journal Article] Comparison of the efficacy of ribavirin plus peginterferon-alfa2b for chronic hepatitis C infection in patients with and without coagulation disorders.2013
Author(s)
Honda T, Katano Y, Kuzuya T, Hayashi K, Ishigami M, Itoh A, Hirooka Y, Nakano I, Ishikawa T, Toyoda H, Kumada T, Yamamoto K, Matsushita T, Kojima T, Takamatsu J, Goto H.
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Journal Title
Journal of Medical Virology
Volume: 85
Pages: 228-234
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Production of cloned pigs expressing human thrombomodulin in endothelial cells.2012
Author(s)
Yazaki S, Iwamoto M, Onishi A, Miwa Y, Hashimoto M, Oishi T, Suzuki S, Fuchimoto D, Sembon S, Furusawa T, Liu DG, Nagasaka T, Kuzuya T, Ogawa H, Yamamoto K, Iwasaki K, Haneda M, et al.
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Journal Title
Xenotransplantation
Volume: 19
Pages: 82-91
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Stress augments insulin resistance and prothrombotic state – Role of visceral adipose-derived monocyte chemoattractant protein-1.2012
Author(s)
Uchida Y, Takeshita K, Yamamoto K, Kikuchi R, Nakayama T, Nomura M, Cheng XW, Egashira K, Matsushita T, Nakamura H, Murohara T.
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Journal Title
Diabetes
Volume: 61
Pages: 1552-1561
DOI
Peer Reviewed
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