2012 Fiscal Year Research-status Report
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24591434
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
小川 啓恭 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80194447)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 昌也 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00309452)
海田 勝仁 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00441254)
池亀 和博 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (20372609)
井上 貴之 兵庫医科大学, 医学部, 病院助手 (20441256)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 同種骨髄移植 / GVL / GVHD |
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| Research Abstract |
1. HLA半合致ミニ移植の多施設共同研究：厚労省の班研究として実施し、予定の35例を終了したため、現在、その結果を論文化しつつある。1年生存が41%と低いが、HLA半合致移植を、前方向多施設共同研究の形で実施した例はなく、貴重な研究成果と考えている。
2. HLA半合致移植の腸管GVHDの病態生理の解析：HLA半合致移植は、腸管GVHDの制御が、その治療の成否を分ける。通常colon fiberで得た生検材料を用いてGVHDの病理診断が行われるが、この方法では治療による修飾、さらには、組織傷害が進むと原因の特定が困難になるという問題点があった。そこで、この研究では、移植前から、前方視的経時的に、病理検査、FACS解析、各種PCR解析、PET/CT検査を行うことで、HLA半合致移植後の腸管GVHDの病態を明らかにすることを目的にしている。現在までのところ、7例の登録を行った。
3. マウスのMHC半合致移植モデルでのGVL効果発現機序の解析：マウスの移植モデルとして、BDF1 (H-2b/d) → B6C3F1 (H-2b/k)への移植モデルを構築した。GVL効果を解析するためには、recipient (B6C3F1)由来の白血病細胞株が必要であったため、recipientの骨髄幹細胞分画をFACS sortし、キメラ遺伝子(MLL-AF9)を遺伝子導入し、寒天培地上で白血病コロニーを作成することで、いくつかのクローンを得た。これらのクローンを増幅し、致死量に至らない量の全身放射線照射を施したB6C3F1マウスに、経静脈的に投与し、in vivoでの白血病細胞の増殖カーブを解析した。その結果、投与後30-40日で白血病死する白血病細胞株の投与量を特定できた。このモデルを用いて、GVL効果のprofileならびに、その機序の解析を行う予定にしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. HLA半合致ミニ移植の多施設共同研究：現在、多施設共同で前方視的に行った第I/II相試験の結果を解析し、論文化している最中である。この結果と新しいpilot試験の結果を踏まえて、新しいHLA半合致移植のprotocolを提案したいと考えている。
2. HLA半合致移植の腸管GVHDの病態生理の解析：進捗状況は、ほぼ当初の予定通りである。
3. マウスのMHC半合致移植モデルでのGVL効果発現機序の解析：キメラ遺伝子を、recipientマウスの造血幹細胞に導入することにより、順調に白血病細胞株を得ることに成功した。また、それを増幅し、非致死量の全身放射線照射を施したrecipientマウスに導入することにより、移植後30-40日の間に白血病死に至る条件設定にも成功したので、当初の予定よりも速いペースで進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. HLA半合致ミニ移植の多施設共同研究：我々が考案した、HLA半合致ミニ移植の特徴は、ステロイド剤を予防的に用いることで、炎症性サイトカインの産生を抑制し、低サイトカインの環境下、ミスマッチのドナーT細胞の同種免疫反応を起こすことで、GVHDとGVLの解離を引き出し、GVHDを伴わないGVL効果発現を実現することである。このコンセプトに、chemokine receptor blockerを加え、さらに、GVHDとGVLの解離を大きくできるか否かにつき、検討する。
2. HLA半合致移植の腸管GVHDの病態生理の解析：予定された20例を遂行する。加えて、腸管GVHDのbiomarkerとされる、regenerating islet-derived 3-alpha(REG3α)の発現をELISAで測定し、HLA半合致移植後の腸管GVHDのモニタリング、予知判定ができるか否かについて検討する。
3. マウスのMHC半合致移植モデルでのGVL効果発現機序の解析：recipient由来の白血病細胞株と、donorの造血幹細胞およびT 細胞源としてのドナー脾細胞を、同時に、全身放射線照射を施したrecipientに輸注することで、GVHDは生じないが、十分なGVL効果が生じる条件の設定を行う。この条件の下、GVL効果発現およびGVHDの発現mechanismの解析を平行して行うことで、GVHDを伴わないGVL効果発現の分子mechanismを明らかにする。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
1. HLA半合致ミニ移植の多施設共同研究：chemokine receptor blocker、とりわけ、CCR5 antagonistのGVHD阻止効果を、HLA半合致移植患者に予防的に投与することで、調べる。GVHDの頻度と重症度、GVL効果、再発率につき、従来の移植との比較を、retrospectiveに行う。このdataを基礎にして、新しいHLA半合致ミニ移植のプロトコールの提案を行う。
2. HLA半合致移植の腸管GVHDの病態生理の解析：前方向での腸管GVHDの解析につき、protocolにしたがって遂行する。REG3αの発現とGVHD発症との関係を、pilot的に解析する。
3. マウスのMHC半合致移植モデルでのGVL効果発現機序の解析：GVHDは生じないが、十分なGVL効果が生じ、白血病死亡を免れる条件を見いだす。その上で、recipientマウスの骨髄を、経時的にFACS解析することで、GVLのkineticsを明らかにする。さらに、GVL効果の発現mechanismを、Fas、perforin、granzymeなどの発現、E/T ratioの解析などを行い、細胞遺伝学的、分子遺伝学的に解析を進める。
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[Journal Article] Detection of donor-derived CMV-spectific T cells in cerebrospinal fluid in a case of CMV meningoencephalitis after cord blood stem cell transplantation.2013
Author(s)
Ikegame K, Kato R, Fujioka T, Okada M, Kaida K, Ishii S, Yoshihara S, Inoue T, Taniguchi K, Tamaki H, Soma T, Ogawa H.
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 97
Pages: 289-290
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Detection of donor-derived CMV-specific T cells in cereblospinal fluid in a case of CMV meningoencephalitis after cord blood stem cell transplantation.2013
Author(s)
Ikegame K, Kato R, Fujioka T, Okada M, Kaida K, Ishii S, Yoshihara S, Inoue T, Taniguchi K, Tamaki H, Soma T, Ogawa H.
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 97
Pages: 287-290
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Intrabone marrow transplantation of unwashed cord blood using reduced-intensity conditioning treatment:a phase I study.2012
Author(s)
Okada M, Yoshihara S, Taniguchi K, Kaida K, Ikegame K, Kato R, Tamaki H, Inoue T, Soma T, Kai S, kato S, Ogawa H.
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Journal Title
Biol Blood Marrow Transplant
Volume: 18
Pages: 633-639
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Human umbilical cord provides a significant source of unexpanded mesenchymal stromal cells.2012
Author(s)
Kikuchi-Taura A, Taguchi A, Kanda T, Inoue T, Kasahara Y, Hirose H, Sato I, Matsuyama T, Nakagomi T, Yamahara K, Stern D, Ogawa H, Soma T.
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Journal Title
Cytotherapy
Volume: 14
Pages: 441-450
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] FDG-PEt/CT early after 90Y-ibritumomab tiuxetan therapy predicts outcome in relapsed or refractory indolent B-cell lymphoma.2012
Author(s)
Okada M, Fujimori Y, Oku N, Tamekane A, Nakajima T, Tokugawa T, Sawada A, Ishii S, Kaida K, Ikegame K, Soma T, Ogawa H.
Organizer
The 54th Annual Meeting and Exposition American Society of Hematology 2012
Place of Presentation
Geogia World Congress Center(Atlanta,USA)
Year and Date
20121207-20121211
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[Presentation] A novel regimen of unmanipulated HLA-haploidentical transplantation using a small dose of anti-T-lymphocyte globulin for patients in high tumor burden.2012
Author(s)
Ishii S, Ikegame K, Kaida K, Yoshihara S, Okada M, Kato R, Inoue T, Tamaki H, Fujimori Y, Soma T, Ogawa H.
Organizer
The 54th Annual Meeting and Exposition American Society of Hematology 2012
Place of Presentation
Geogia World Congress Center(Atlanta,USA)
Year and Date
20121207-20121211
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