2013 Fiscal Year Research-status Report
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24591434
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
小川 啓恭 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80194447)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 昌也 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00309452)
海田 勝仁 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00441254)
池亀 和博 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (20372609)
井上 貴之 兵庫医科大学, 医学部, 病院助手 (20441256)
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| Keywords | 同種骨髄移植 / GVL / GVHD |
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| Research Abstract |
1. HLA半合致ミニ移植の多施設共同研究：厚労省の班研究として実施し、予定の35例を終了した。1年生存率が41%と低いが、HLA半合致移植を、前方向多施設研究の形で実施した例はなく、貴重な研究成果といえる。さらに、末梢血幹細胞の凍結の有無によって、移植後の血球回復に影響を与えるという興味ある結果を得た。
2. 可溶性IL-2R受容体によるHLA半合致移植のGVHDの予測：HLA半合致移植における、血清可溶性IL-2R受容体(sIL-2R)のGVHDのbiomarkerとしての有用性を検討した。当科でHLA半合致ミニ移植を受けた77例を対象に解析した結果、sIL-2Rは、real-timeでGVHDをmonitoringするには適していないが、day 7のsIL-2R値が、GVHDの発症予測因子として、有用であることが判った。
3. マウスのMHC半合致移植モデルでのGVHD制御機序の解析：BDF1(H-2b/d)→B6C3F1 (H-2b/k)へのMHC半合致のマウスの移植モデルで、前処置の全身放射線照射量を5 Gy、13 Gyとする2つのモデルを作成した。いずれも、ドナー由来の造血回復が得られるが、前者(RIST)は免疫学的寛容に入り、後者(MAST)は全例GVHD死亡する。これらの系を用いて解析を行った結果、前者では、host由来の制御性T細胞(Treg)が、移植早期に一時的に増幅し、それがhostの樹状細胞の成熟を抑制することで、ドナーT細胞の活性化と増幅を抑制し、致死的なGVHDの発症を免れることが判明した。一方、host由来の白血病細胞株を投与することでGVL効果を検証する系において、host由来のTregがGVL効果を妨げないことが判った。したがって、host由来のTregをうまく利用することで、GVHDを伴わないGVL効果の発現が可能になると思われる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. HLA半合致ミニ移植の多施設共同研究：多施設共同で前方視的に第I/II相試験を行ったところ、免疫学的寛容に安定して、導入できることが判ったが、進行期の症例に対しては再発が多いということも判明した。当科で開発したHLA半合致ミニ移植のプロトコールにつき、多施設共同前方向試験を行い、その結果を得るという当初の目的は達成できた。
2. HLA半合致移植の腸管GVHDの病態生理の解析：移植早期(day 7)のsIL-2R値が、重症GVHD(主として、腸管GVHD)の発症を予測できるという結果を得た。その他の進捗状況は、ほぼ当初の予定通りである。
3. マウスのMHC半合致移植モデルでのGVL効果発現機序の解析：キメラ遺伝子を、recipientマウスの造血幹細胞に導入することにより、host由来の白血病細胞株を得た。この細胞株を、マウスのMHC半合致移植モデルに適用することで、GVL効果を検出可能なモデルを樹立した。このモデルで、移植後一時的に存在するhost由来のTregが、GVHDを抑制するものの、GVL効果の発現を妨げないということを確認した。ほぼ予定通りに進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. HLA半合致ミニ移植の多施設共同研究：我々が考案した、HLA半合致ミニ移植のプロトコールを多施設共同試験の形で検討した結果、免疫学的寛容への導入が安定して得られることが判明した一方、進行期の症例に対しては再発が多いということが判った。今後、進行期例に対しては、前処置の強化が必須と思われ、強化レジメンの有用性を検討する予定である。
2. HLA半合致移植の腸管GVHDの病態生理の解析：HLA半合致ミニ移植において、day 7のsIL-2R値が、GVHD発症の予測因子として有用であることが判った。今後、さらに、cytokine濃度やATG濃度の測定を通じて、HLA半合致移植後のGVHDのモニタリングおよび、より高い精度でのGVHDの発症予測が可能になるかについて、検討を加える。
3. マウスのMHC半合致移植モデルでのGVL効果発現機序の解析：host由来のTregが、移植早期に一時的に存在することによって、GVL効果に影響を及ぼすことなく、GVHDを抑制することが明らかになった。今後、in vivo imaging analyzerを用いて、donor T細胞の動態を明らかにすることによって、より詳細なGVL効果の発現機序の解析を行う。
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[Journal Article] Soluble interleukin-2 receptor level on day 7 as a predictor of graft-versus-host disease after HLA-haploidentical stem cell transplantation using reduced intensity conditioning.2014
Author(s)
Kaida K, Ikegame K, Ikemoto J, Murata R, Irie R, Yoshihara S, Ishii S, Okada M, Inoue T, Tamaki H, Soma T, Fujimori Y, Kai S, Ogawa H.
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 99
Pages: 463-470
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Frequency of CD4(+)FOXP3(+) regulatory T-cells at early stages after HLA-mismatched allogeneic hematopoietic SCT predicts the incidence of acute GVHD.2013
Author(s)
Fujioka T, Tamaki H, Ikegame K, Yoshihara S, Taniguchi K, Kaida K, Kato R, Inoue T, Nakata J, Ishii S, Soma T, Okada M, Ogawa H
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Journal Title
Bone Marrow Transplant
Volume: 48
Pages: 859-864
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gender differences in health-related quality of life, physical function and psychological status among patients in the early phase following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation.2013
Author(s)
Morishita S, Kaida K, Yamauchi S, Wakasugi T, Yoshihara S, Taniguchi K, Ishii S, Ikegame K, Kodama N, Ogawa H, Domen K.
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Journal Title
Psychooncology
Volume: 22
Pages: 1159-1166
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Irreversible neurological defects in the lower extremities after haploidentical stem cell transplantation: possible association with nelarabine.2013
Author(s)
Kawakami M, Taniguchi K, Yoshihara S, Ishii S, Kaida K, Ikegame K, Okada M, Watanabe S, Nishina T, Hamada H, Nakagawa M, Ogawa H.
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Journal Title
American Journal of Hematology
Volume: 88
Pages: 853-857
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Transition of conditioning regimen in haplo-mini in connection with survival results.2013
Author(s)
Ikegame K, Kaida K, Ishii S, Yoshihara S, Taniguchi K, Kato R, Inoue T, Okada M, Tamaki H, Soma T, Ogawa H.
Organizer
第75回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
ロイトン札幌・さっぽろ芸文館 札幌市教育文化会館（札幌）
Year and Date
20131011-20131013
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