リンパ組織におけるＩＬ－３３発現細胞と発現制御機構の解析

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591475
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 大保木 啓介 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 主席研究員 (80415108)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: IL-33

Outline of Annual Research Achievements

IL-33は種々の免疫細胞と組織構成細胞に作用して、アレルギー性炎症を誘導すると考えられている。大規模ゲノムワイド関連研究(GWAS)およびメタ解析によって、喘息に関連する遺伝子（SNPs）が立て続けに報告されている（Nat Genet 2009;41:342, NEJM 2010;363:1211, Nat Genet 2011;43:887, Nat Genet 2011;43:893, Lancet 2011;378:1006）。これらの報告を総合すると、喘息リスクを高める遺伝因子はサイトカインであるIL-33とTSLPおよびIL-33受容体が担うと考える妥当性は高い。とりわけ、IL-33とIL-33受容体がセットで見出されていることは、喘息の病態にIL-33とIL-33受容体が重要な役割を有することを示唆している。IL-33のin vivoでの役割については、我々が世界に先駆けてIL-33欠損マウスを作成し、実際に喘息モデルでの好酸球浸潤と気道過敏性獲得に内在性のIL-33が必須である事を明らかにした（PNAS 2010;107:18581）。
IL-33発現細胞の同定やIL-33の発現制御メカニズムはアレルギー疾患分子標的を呈示できる可能性が高い。
過年度報告のように、PicheryらがIL-33遺伝子座LacZノックインレポーターマウスでIL-33の発現を報告した(J Immunol. 2012;188:3488-3495)。これを受けて本研究では方針変更を余儀なくされたが、共同研究である記憶Th2細胞におけるIL-33機能解析の成果(Immunity 2015;42:294)があった。さらにはGWASから得られたもう一方の喘息重要因子であるTSLP阻害抗体についての無作為化比較試験 (N Engl J Med. 2014;370:210) で有効性が証明されたことから、IL-33阻害抗体についての期待も高い。

Research Products

• [Journal Article] The Interleukin-33-p38 Kinase Axis Confers Memory T Helper 2 Cell Pathogenicity in the Airway. (2015)
  • Author(s): Endo Y, Hirahara K, Iinuma T, Shinoda K, Tumes DJ, Asou HK, Matsugae N, Obata-Ninomiya K, Yamamoto H, Motohashi S, Oboki K, Nakae S, Saito H, Okamoto Y, Nakayama T.
  • Journal Title: Immunity Volume: 42 Pages: 294-308
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.01.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Critical roles for PU.1, GATA1 and GATA2 in the expression of human FcεRI on mast cells: PU.1 and GATA1 transactivate FCER1A, and GATA2 transactivates FCER1A and MS4A2. (2014)
  • Author(s): E. Inage, K. Kasakura, T. Yashiro, R. Suzuki, Y. Baba, M. Hara, K. Oboki, K. Matsumoto, H. Saito, F. Niyonsaba, Y. Ohtsuka, H. Ogawa, K. Okumura, T. Shimizu, and C. Nishiyama.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 192 Pages: 3936-46
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302366
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ATF7IP as a novel PDGFRB fusion partner in acute lymphoblastic leukaemia in children. (2014)
  • Author(s): Kobayashi K, Mitsui K, Ichikawa H, Nakabayashi K, Matsuoka M, Kojima Y, Takahashi H, Iijima K, Ootsubo K, Oboki K, Okita H, Yasuda K, Sakamoto H, Hata K, Yoshida T, Matsumoto K, Kiyokawa N, Ohara A.
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 165 Pages: 836-41
  • DOI: 10.1111/bjh.12834
  • Peer Reviewed / Open Access