重症感染症におけるＰＧＤ２／ＣＲＴＨ２を介する免疫機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591488
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 石井 誠 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30317333)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: CRTH2 / プロシタグランジンD2 / エピジェネティクス / 敗血症

Outline of Annual Research Achievements

重症感染症（例えば敗血症など）において、脂質代謝経路であるアラキドン酸カスケードが活性化しその病態に関与することが報告されている。しかし、アラキドン酸代謝物であるプロスタグランジン(PG)D2と、その受容体の一つであるCRTH2は、アレルギー性炎症での寄与が報告されているものの、重症感染症における役割は明らかではない。そこで本研究は、重症感染症におけるPGD2/CRTH2経路を介する免疫機構に関して、マウスモデルを用いて検討する事を目的とした。
本年度は、前年度までにえられた結果として、CRTH2ノックアウトマウスの敗血症において生存率が上昇し保護的効果がみられた事、血液及び腹腔内の細菌数を検討したところ、CRTH2ノックアウトマウスをの方が有意に細菌数の減少が見られた事、の機序に関して特に好中球の作用に着目して検討をさらに継続して加えた。CRTH2ノックアウトマウスにおいては、腹腔内に好中球の集積が有意に増強し、なかでもCXCR2陽性の好中球が増強していた。好中球のマーカーであるGr-1の抗体や、CXCR2抗体の投与より、CRTH2 ノックアウトマウスの生存率における保護的効果が減弱したことから、CRTH2ノックアウトマウスの保護的効果の機序にCXCR2陽性の好中球の腹腔内への集積が寄与していると考えられた。さらに感染2時間後の末梢好中球を採取し、CXCR2プロモーター領域のヒストンH3のアセチル化を検討したところ、、野生型では低下するが、CRTH2-/-マウスでは低下せず、敗血症におけるCXCR2の発現はエピジェネティック制御を受けることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] The diagnostic usefulness of 18F-fluorodoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography in SAPHO syndrome. (2015)
  • Author(s): Namkoong H, Ishii M, Tasaka S, Betsuyaku T.
  • Journal Title: BMJ Case Rep Volume: 0 Pages: In press
  • DOI: 10.1136/bcr-2015-209394
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fatal fulminant pneumonia caused by methicillin-sensitive Staphylococcus aureus negative for major high-virulence factors secondary to influenza B virus infection (2015)
  • Author(s): Masaki K, Ishii M, Anraku M, Namkoong H, Miyakawa R, Nakajima T, Fukunaga K, Naoki K, Tasaka S, Soejima K, Sayama K, Sugita K, Iwata S, Cui L,
  • Journal Title: Am J Case Rep Volume: 0 Pages: In press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pulmonary nocardiosis caused by Nocardia cyriacigeorgica in patients with Mycobacterium avium complex lung disease: two case reports. (2014)
  • Author(s): Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Fujiwara H, Nishimura T, Saito F, Kimizuka Y, Asakura T, Suzuki S, Kamo T, Tasaka S, Gonoi T, Kamei K, Betsuyaku T, Hasegawa N.
  • Journal Title: BMC Infect Dis. Volume: 14 Pages: 684
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The efficacy, safety, and pharmacokinetics of biapenem administered thrice daily for the treatment of pneumonia in the elderly (2014)
  • Author(s): Namkoong H, Kameyama Y, Yasuda H, Nakayama S, Kaneko H, Kawashima C, Terajima T, Maezawa K, Hayashi T, Sandoh M, Ishii M, Tasaka S, Kanayama A, Kobayashi I, Betsuyaku T, Kizu J, Iwata S, Sato Y, Hasegawa N.
  • Journal Title: J Infect and Chemo Volume: 20 Pages: 356-360
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2013.12.010.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pharmacokinetics of arbekacin in bronchial epithelial lining fluid of healthy volunteers. (2014)
  • Author(s): Funatsu Y, Hasegawa N, Fujiwara H, Namkoong H, Asami T, Tasaka S, Kimizuka Y, Kamata H, Ishii M, Iketani O, Ogata H, Iwata S, Betsuyaku T
  • Journal Title: J Infect and Chemo Volume: 20 Pages: 607-611
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2014.05.007.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of the immunogenicity and safety of polysaccharide and protein-conjugated pneumococcal vaccines among the elderly aged 80 years or older in Japan: An open-labeled randomized study. (2014)
  • Author(s): Namkoong H, Funatsu Y, Oishi K, Akeda Y, Hiraoka R, Takeshita K, Asami T, Yagi K, Kimizuka Y, Ishii M, Tasaka S, Suzuki Y, Iwata S, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • Journal Title: Vaccine. Volume: 33 Pages: 327-332
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.11.023.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Critical roles of the polycomb protein Ezh2 during influenza A virus infection (2014)
  • Author(s): Ishii M, Yagi K, Namkoong H, Fujii H, Asami T, Tasaka S, Hasegawa N, Kunkel SL, Betsuyaku T
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Clarithromycin expands CD11b+Gr-1+ cells to protect against LPS-induced lethal shock. (2014)
  • Author(s): Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Asami T, Yagi K, Fujiwara H, Saito F, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T.
  • Organizer: The 37th Annual Conference on Shock
  • Place of Presentation: 米国 シャーロット
  • Year and Date: 2014-06-07 – 2014-06-10
• [Presentation] Critical Roles Of Enhancer Of Zeste Homolog 2(EZH2) During Influenza A Virus Infection. (2014)
  • Author(s): Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Fujiwara H, Nishimura T, Saito F, Tasaka S, Kunkel SL, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • Organizer: The 110th annual International Conference of American thoracic society
  • Place of Presentation: 米国 サンフランシスコ
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Obesity Worsens The Outcome Of Influenza Virus Infection Via Impaired Ifn -Beta Induction In Mice. (2014)
  • Author(s): Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Asami T, Yagi K, Saito F, Fujiwara F, Tasaka S, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • Organizer: The 110th annual International Conference of American thoracic society
  • Place of Presentation: 米国 サンフランシスコ
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Clinical and bacteriological evaluations during observation of Mycobacterium avium complex lung disease without treatment. (2014)
  • Author(s): Kimizuka Y, Ishii M, Hoshino Y, Asami T, Nishimura T, Maeda S, Tasaka S, Namkoong H, Fujiwara H, Funatsu Y, Yagi K, Abe T, Iwata S, Betsuyaku T, Hasegawa N.
  • Organizer: The 110th International Conference of American Thoracic Society
  • Place of Presentation: 米国 サンフランシスコ
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] 肺炎球菌感染モデルマウスにおける間葉系幹細胞の投与効果 (2014)
  • Author(s): 浅見貴弘、石井誠、南宮湖、八木一馬、藤原宏、西村知泰、斎藤 史武、田坂 定智、長谷川直樹、別役 智子
  • Organizer: 第54回日本呼吸器学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [Presentation] 肺炎球菌感染による炎症はエラスターゼ誘導肺気腫マウスでは亢進し，肺気腫を進行させる (2014)
  • Author(s): 高橋左枝子、石井誠、浅見 貴弘、八木一馬、南宮湖、原口水葉、佐々木衛、佐藤美奈子、亀山直史、山本美由紀、別役 智子
  • Organizer: 第54回日本呼吸器学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [Presentation] 無治療経過観察を受けた肺Mycobacterium avium complex症患者の臨床的および細菌学的検討 (2014)
  • Author(s): 君塚善文、長谷川直樹、星野 仁彦、石井誠、西村知泰、浅見貴弘、田坂定智、南宮湖、藤原宏、舩津洋平、八木一馬、阿部貴行、前田伸司、岩田敏、別役 智子
  • Organizer: 第54回日本呼吸器学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [Presentation] インフルエンザウイルス感染症におけるヒストンメチル化酵素EZH2阻害剤：3-deazaneplanocin A（DZNep）の投与効果の検討 (2014)
  • Author(s): 八木一馬、石井誠、溝口孝輔、南宮湖、浅見貴弘、藤原宏、西村知泰、斎藤史武、田坂定智、長谷川直樹、別役智子
  • Organizer: 第54回日本呼吸器学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [Presentation] Obesity worsens the outcome of influenza virus infection via impaired IFN-beta induction in mice (2014)
  • Author(s): Namkoong H, Ishii M, Fujii H、Asami1 T、Yagi K、Saito F、Fujiwara H、Tasaka S、Hasegawa N、Betsuyaku T
  • Organizer: 第54回日本呼吸器学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-04-25 – 2014-04-27