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2012 Fiscal Year Research-status Report

モデルマウスを用いるシトリン欠損症の治療法と発症予防法の開発

Research Project

Project/Area Number 24591516
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

佐伯 武頼  熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (10056070)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 牛飼 美晴  鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, その他 (70232816)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywordsシトリン欠損症
Research Abstract

本研究の目的は、申請者らが病因遺伝子を見出し、疾患概念を打ち立て、モデルマウス(citrin/mGPD double-KOマウス)を作成・確立したシトリン欠損症について、モデルマウスを用い見出した治療有効物質の作用機構の解明と作用の比較検討を行い、(1)より効果的な治療法を確立、(2)発症機構を明確にし、(3)発症予防法を打ち立てることである。
ショ糖投与によって生じる肝内代謝変動をメタボローム解析で解明した代謝変動への、3群の治療物質(ピルビン酸ナトリウム、アミノ酸、中鎖トリグリセリド)の作用の違いを明らかにしてきた。発症誘因因子である、糖、グリセロール、およびエタノールいずれの摂取もモデルマウスは忌避すること、その忌避行動機構には細胞質NADH/NAD+比の上昇に基づくglycerol 3-phosphate (G3P)の上昇が関わる可能性を示唆してきた。今回その他の因子として、肝内ATPレベルへの影響、およびその特異性を4種のマウス(野生型、citrin-KO、mGPD-KO、およびcitrin/mGPD double-KO)を用い、検討している。その結果、忌避行動にはG3P上昇と肝内ATP低下の両者が相まった場合に忌避行動が起こる可能性が示唆された。
また、モデルマウスの解析から肝内G3Pレベルと連動して、尿中および血漿中のグリセロール濃度が変動する可能性を見出した。現在、各種物質投与による変動を解析し、対応した変動かどうかを見極め、新しい診断法となりうる可能性を検討している。
一方、citrin/mGPD double-KOマウスの中にも糖を他のマウスより多く飲用可能なマウスがいることに気づき、その数、および特性を検討中である。これらを通じて、シトリン欠損症の診断法、治療法、および発症予防法を確立する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験途上において、判断に苦しむデータが出され、その解明に時間を取られたが、最終的に、KOマウスにとっては麻酔薬量が病態に影響することが判明し、解決を見た。
一方、肝G3P濃度の上昇は尿および血漿グリセロール濃度に反映されるという結果を得ることが出来、新たな展開を迎えることが出来た。ショ糖を平均より多く飲用するdouble-KOマウスの数が現在までのところ多くなく、その解析は遅れている。全体を通しては順調な進展と考える。

Strategy for Future Research Activity

血漿および尿中のグリセロールがdouble-KOマウスの病態を反映する可能性がでたため、この確認を進めている。また、これはヒトシトリン欠損症の新たな化学診断法の開発につながり、非常に重要と考え、平成25年度には、「血漿および尿中グリセロールの診断的価値」と「LC/MSを用いた体液中グリセロール濃度測定法の検討」を新課題として追求する予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

実験動物飼育費   800,000円
試薬、キット購入  200,000円
人件費・謝金    400,000円
旅費 200,000円

  • Research Products

    (16 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 4 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] A 73-year-old patient with adult-onset type II citrullinemia successfully treated by sodium pyruvate and arginine.2013

    • Author(s)
      Yazaki M
    • Journal Title

      Clin Neurol Neurosurg.

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      pii: S0303-8467(13)00004-8. 10.1016/j.clineuro.2012.12.027.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Simple and rapid genetic testing for citrin deficiency by screening 11 prevalent mutations in SLC25A13.2012

    • Author(s)
      Kikuchi A
    • Journal Title

      Mol Genet Metab

      Volume: 105 Pages: 553-558

    • DOI

      10.1016/j.ymgme.2011.12.024.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of supplementation on food intake, body weight and hepatic metabolites in the citrin/mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase double-knockout mouse model of human citrin deficiency.2012

    • Author(s)
      Saheki T
    • Journal Title

      Mol Genet Metab

      Volume: 107 Pages: 322-329

    • DOI

      10.1016/j.ymgme.2012.07.021.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Biochemical characteristics of neonatal cholestasis induced by citrin deficiency.2012

    • Author(s)
      Wang JS
    • Journal Title

      World J Gastroenterol

      Volume: 18 Pages: 5601-5607

    • DOI

      10.3748/wjg.v18.i39.5601.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] AGC1-malate aspartate shuttle activity is critical for dopamine handling in the nigrostriatal pathway.2012

    • Author(s)
      Llorente-Folch I
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 124 Pages: 347-362

    • DOI

      10.1111/jnc.12096.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] シトリン欠損症2012

    • Author(s)
      佐伯武頼
    • Journal Title

      小児内科

      Volume: 44 Pages: 148-149

  • [Journal Article] アミノ酸代謝異常症-シトリン欠損症2012

    • Author(s)
      佐伯武頼
    • Journal Title

      小児内科

      Volume: 44 Pages: 1623-1627

  • [Presentation] Citrin Deficiency: Then and Now; A tribute to Dr. Keiko Kobayashi2012

    • Author(s)
      Saheki T
    • Organizer
      10th Asia-Pacific Conference on Human Genetics (APCHG)
    • Place of Presentation
      クアラルンプール(マレーシア)
    • Year and Date
      20121206-20121208
    • Invited
  • [Presentation] 鹿児島大学医歯学総合研究科分子病態生化学において解析した尿素サイクル関連異常症例.2012

    • Author(s)
      佐伯武頼
    • Organizer
      第54回日本先天代謝異常学会総会
    • Place of Presentation
      じゅうろくプラザ(岐阜県)
    • Year and Date
      20121116-20121118
  • [Presentation] CTLN2発症に関わる遺伝要因の検索:ミトコンドリアglycerol 3-phosphate dehydrogenase.2012

    • Author(s)
      佐伯武頼
    • Organizer
      第54回日本先天代謝異常学会総会
    • Place of Presentation
      じゅうろくプラザ(岐阜県)
    • Year and Date
      20121116-20121118
  • [Presentation] Citrin deficiency past, present and future -What is citrin deficiency and what should we do now?-2012

    • Author(s)
      Saheki T
    • Organizer
      12th Chinese Society of Pediatric Endocrinology and Metabolism Conference (Tongli)
    • Place of Presentation
      同里(中国)
    • Year and Date
      20121011-20121012
    • Invited
  • [Presentation] Citrin Deficiency -one of the most prevalent inherited metabolic diseases in East Asia-2012

    • Author(s)
      Saheki T
    • Organizer
      Vietnamese Association of Diabetes and Endocrinology
    • Place of Presentation
      フエ(ベトナム)
    • Year and Date
      20120511-20120512
    • Invited
  • [Presentation] Treatment of Citrin Deficiency: Assessment by using an Animal Model.2012

    • Author(s)
      Saheki T
    • Organizer
      The 2nd Asian Congress on Inherited Metabolic Disease (ACIMD) & the 12th Asia Europe Workshop on Inborn Error of Metabolism (AEWIEM),
    • Place of Presentation
      ソウル(韓国)
    • Year and Date
      20120401-20120404
    • Invited
  • [Presentation] シトリン欠損症の病態解析と治療法の開発-ピルビン酸ナトリウムの効果-

    • Author(s)
      佐伯武頼
    • Organizer
      ビタミンB研究協議会
    • Place of Presentation
      湘南国際村センター(神奈川県)
  • [Book] 先天代謝異常ハンドブック2012

    • Author(s)
      佐伯武頼
    • Total Pages
      2
    • Publisher
      中山書店
  • [Remarks] 熊本大学生命資源研究・支援センター疾患モデル分野

    • URL

      http://irda-genetics.kuma-u.jp/

URL: 

Published: 2014-07-24  

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