• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2012 Fiscal Year Research-status Report

Rett症候群の革新的病態マーカーと新規治療法開発の臨床的・基礎的研究

Research Project

Project/Area Number 24591531
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionKurume University

Principal Investigator

松石 豊次郎  久留米大学, 医学部, 教授 (60157237)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山下 裕史朗  久留米大学, 医学部, 准教授 (90211630)
高橋 知之  久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687)
西 芳寛  久留米大学, 医学部, 講師 (20352122)
御船 弘治  久留米大学, 医学部, 准教授 (70174117)
松本 直通  横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80325638)
江良 択実  熊本大学, 学内共同利用施設等, 教授 (00273706)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywordsレット症候群 / グレリン / 成長 / レット症候群モデル動物 / 骨髄移植 / ES細胞 / iPS細胞 / 初代培養細胞
Research Abstract

1.グレリンの研究:①.Rett症候群(RTT)における生物マーカーとしてのグレリン(GRL)を年齢・性別等を一致させた疾患コントロール(てんかん/精神発育遅滞症例(EP/MR症例))の空腹時GRL、GH、IGF-1の血中濃度と比較し、身体パラメーター(身長、体重、頭周囲長、BMI)との相関について比較検討した。RTT症例の体重と血中GRL濃度で負の相関が認められたが、身長、BMIとGRL濃度の間には有意な相関は認められなかった。RTT、EP/MR症例ともに、その頭周囲径はGRL濃度と正相関を、血中IGF-1濃度とは負相関を示した。前思春期では、RTT症例の活性型GRLの比率がEP/MR症例の比率より高く(p<0.05)、活性型GRL比が身体発育(低身長・小頭症)の生物マーカーとなる可能性が示唆された。②.RTTへの新規治療法の確立を目指して、RTTモデルマウスへのグレリン投与による治療効果、及び、モデルマウスへの骨髄移植(骨髄キメラマウス作成)に向けた基礎検討を施行し、グレリン投与により、発症早期のRTTマウスの死亡率が低下する可能性が示唆された。
2.ES細胞、iPS細胞を用いた研究:本年度は、RTTモデルマウス脳由来のグリア細胞の分子生物学、生理学的な解析を行った。対照コントロールの正常マウス由来グリア細胞と比較して、MeCP2を欠損したグリア細胞では、細胞増殖や細胞障害、細胞毒に対する細胞生存率の有意な差が認められないものの、アストロサイト特有の遺伝子発現やグルタミン代謝の亢進が認められることが明らかとなった。現在、脳以外の発生分化の研究も遂行中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

グレリンの研究では、九州のRTT患者の親の会(さくらんぼ会)の全面的な協力が得られ、生物マーカーとしてのGRLの頭囲を含む成長発達との関係が証明されつつある。また、当施設は多くの神経発達障害の患者さんの治療、教育を行っていた実績が豊富であり、疾患コントロール(てんかん/精神発育遅滞症例(EP/MR症例))の症例も早く集める事ができた。RTTモデルマウスへのGRL投与研究も、モデル動物、コントロール動物を7年前から飼育し研究に用いてきた実績があり、予定通り研究が進んでいる。また、早くからES細胞、iPS細胞、初代培養細胞を用いる実験系を確立し、基礎の神経生理学教室とも共同研究を行ってきたため、RTTモデルマウス脳由来のグリア細胞の分子生物学、生理学的な解析をスムースに行う事ができた。脳以外の組織、細胞分化、機能解析に関する研究も進めており興味ある結果が得られつつある。

Strategy for Future Research Activity

臨床―基礎研究を今まで通り行い、更に発展させる予定である。レット症候群患者でのGRLの臨床効果を見るため、プロトコールを作成し倫理委員会に諮り、将来のトランスレーショナルリサーチへの発展を目指す。基礎研究としては、まずワイルドのC57BL/6マウスで生後発達に伴う脳内総GRL含量、アシルGRLの含有量の変動、GRLのmRNA、GRLのアシル化に関連する酵素ghrelin O-acyltransferase (GOAT)、および脱アシル化に関するAcyl-protein thioesterase 1(APT1)のmRNAを調べる。
次に、モデルマウスでの発達における脳内総グレリン、オクタン酸およびデカン酸グレリンの変化を検討し、上記の同様のチェックを行う。モデル動物へのグレリン投与研究、グレリン投与と骨髄移植の効果を数を増やして検証する。ES細胞、iPS細胞を用いた研究では脳以外の細胞、組織への分化および生理機能解析を検討する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

ヒトのレット症候群(RTT)、モデル動物の両面からRTTの病態生理の解明を目指し、治療法のない難治疾患への将来の新規治療への基盤を形成する。RTT患者の発育で血中グレリン、IGF1を測定し、成長ホルモン(GH)を中心とした臨床症状との関連を明らかにするため費用が発生する。 また、ヒトRTTの睡眠、自律神経機能を解析する為、唾液を用いたメラトニン測定、コーチゾール測定のELIZAキット等の消耗品も必要となる。モデル動物を用いてWildのマウスの骨髄移植とグレリンの腹腔内持続投与を確立、グレリンの治療効果、病態解明のための基礎実験をおこなう。
RTTマウスの生命予後は短いこと、モデルマウスの総グレリン値、活性型グレリン値は野生のマウスに比べて明らかに低い事を既にPreliminary dataで確認している。今後、症例数を増やして更に検討を行い、グレリンの腹腔内持続投与システム(浸透圧ポンプ)を用いた実験系を確立し、グレリンの治療効果、および病態解明のための基礎実験をおこなう。更に治療後のマウスの血中、胃内、脳内のグレリン測定をおこない、生存曲線の改善、成長、食行動の改善がないかも検討する。研究費は、モデル動物の飼育、メインテナンス、モデル動物への骨髄移植、グレリン投与実験などの消耗品、およびES細胞、iPS細胞樹立、それらを用いた病態生理解明の実験費用に充てる。情報収集の為に学会に参加し、更に共同研究者との情報交換の為に旅費が必要である。

  • Research Products

    (20 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 11 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 5 results)

  • [Journal Article] An adult patient with mucolipidosis IIIalpha/beta presenting with parkinsonism.2013

    • Author(s)
      Hara M, Inokuchi T, Taniwaki T, Otomo T, Sakai N, Matsuishi T, Yoshino M.
    • Journal Title

      Brain and Development

      Volume: 35 Pages: 462-5

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2012.07.009.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] High incidence of sleep problems in children with developmental disorders: Results of a questionnaire survey in a Japanese elementary school.2013

    • Author(s)
      Matsuoka M, Nagamitsu S, Iwasaki M, Iemura A, Yamashita Y, Maeda M, Kitani S, Kakuma T, Uchimura N, Matsuishi T.
    • Journal Title

      Brain and Development

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2012.12.004.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] wo neonatal cholestsis patients with mutations in the SRD5B1 (AKR1D1) gene: diagnosis and bile acid profiles during chenodeoxycholic acid treatment.2012

    • Author(s)
      Seki Y, Mizuochi T, Kimura A, Takahashi T, Ohtake A, Hayashi S, Morimura T, Ohno Y, Hoshina T, Ihara K, Takei H, Nittono H, Kurosawa T, Homma K, Hasegawa T, Matsuishi T
    • Journal Title

      Journal of Inherited Metabolic Disease

      Volume: 36 Pages: 565-73

    • DOI

      10.1007/s10545-012-9526-6.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Characterization of urinary bile acids in a pediatric BRIC-1 patient: Effect of rifampicin treatment.2012

    • Author(s)
      Mizuochi T, Kimura A, Tanaka A, Muto A, Nittono H, Seki Y, Takahashi T, Kurosawa T, Kage M, Takikawa H, Matsuishi T
    • Journal Title

      Clinica Chimica Acta

      Volume: 413 Pages: 1301-4

    • DOI

      10.1016/j.cca.2012.04.011.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Alterations of Gene Expression and Glutamate Clearance in Astrocytes Derived from an MeCP2-null Mouse Model of Rett Syndrome.2012

    • Author(s)
      Okabe Y, Takahashi T, Mitsumasu C, Kosai K, Tanaka E, Matsuishi T.
    • Journal Title

      PloS ONE

      Volume: 7 Pages: e35354

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0035354.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Functional near-infrared spectroscopy studies in children.2012

    • Author(s)
      Nagamitsu S, Yamashita Y, Tanaka H, Matsuishi T.
    • Journal Title

      Biopsychosoc Med.

      Volume: 6 Pages: 7

    • DOI

      10.1186/1751-0759-6-7.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Eyelid myoclonia with absences occurring during the clinical course of cryptogenic myoclonic epilepsy of early childhood.2012

    • Author(s)
      Ohya T, Yamashita Y, Shibuya I, Hara M, Nagamitsu S, Matsuishi T
    • Journal Title

      European Journal of Paediatric Neurology

      Volume: 16 Pages: 399-401

    • DOI

      10.1016/j.ejpn.2011.11.006.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ghrelin acylation by Ingestion of Medium-Chain Fatty Acids.2012

    • Author(s)
      Nishi Y, Mifune H and Kojima M
    • Journal Title

      Methods in Enzymology

      Volume: 514 Pages: 303-15

    • DOI

      10.1016/B978-0-12-381272-8.00019-2.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Disrupted regulation of ghrelin production under antihypertensive treatment in spontaneously hypertensive rats.2012

    • Author(s)
      Hamada N, Nishi Y, Tajiri Y, Hosoda H, Kangawa K, Kojima M and Mifune H
    • Journal Title

      Circulation Journal

      Volume: 76 Pages: 1423-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased production of active ghrelin is relevant to hyperphagia in nonobese spontaneously diabetic torii rats.2012

    • Author(s)
      Mifune H, Nishi Y, Tajiri Y, Taku M, Hosoda H, Kangawa K and Kojima M
    • Journal Title

      Metabolism

      Volume: 61 Pages: 491-5

    • DOI

      10.1016/j.metabol.2011.09.001.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A-type natriuretic peptide level in angiotensin II type 1a-receptor knockout mice.2012

    • Author(s)
      Mifune H, Nishi Y, Tajiri Y and Yabuki A
    • Journal Title

      Experimental Animals

      Volume: 61 Pages: 131-8

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] レット症候群モデルマウスにおけるグレリンの産生分泌動態とグレリンの治療応用2012

    • Author(s)
      西 芳寛,平田留美子,御船弘治,細田洋司,寒川賢治,馬田敏幸,児島将康,松石豊次郎
    • Organizer
      第39回 日本神経内分泌学会学術集会
    • Place of Presentation
      北九州国際会議場
    • Year and Date
      20120928-20120929
  • [Presentation] Plasma ghrelin and serum IGF-1 levels in patients with Rett syndrome and its relationship to the head growth.2012

    • Author(s)
      Hara M, Nishi Y, Hirata R, Yoh J, Matsuishi T
    • Organizer
      12th International Child Neurology Congress
    • Place of Presentation
      Brisbane Convention and Exhibition Center
    • Year and Date
      20120527-20120601
  • [Presentation] Rett症候群とのあゆみ-診断・治療の進歩と今後の展望-

    • Author(s)
      松石 豊次郎
    • Organizer
      第115回日本小児科学会学術集会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場
    • Invited
  • [Presentation] Neural development of MeCP2 null embryonic stem cells.

    • Author(s)
      Okabe Y, Takahashi T, Tanaka E, Matsuishi T.
    • Organizer
      RETT syndrome Symposium in Fukuoka
    • Place of Presentation
      ホテルオークラ福岡
  • [Presentation] MeCP2遺伝子変異をもつレット症候群患者の血漿中グレリン濃度の検討

    • Author(s)
      原宗嗣、葉純子、西芳寛、高橋 悟、山下裕史朗、田中永一郎、児島将康、松石豊次郎
    • Organizer
      第54回日本小児神経学会総会
    • Place of Presentation
      ロイトン札幌
  • [Presentation] 脳科学、睡眠からみた発達障害児の早期発見、対応.

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Organizer
      第1回日本発達神経科学学会
    • Place of Presentation
      兵庫県立リハビリテーション中央病院
    • Invited
  • [Presentation] 発達障害児の早期発見、対応~脳科学、睡眠からのアプローチ~.

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Organizer
      第6回柳川療育セミナー
    • Place of Presentation
      柳川リハビリテーション学院 3 階講堂
    • Invited
  • [Presentation] レット症候群の最近の知見.

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Organizer
      大阪発達総合療育センター講演
    • Place of Presentation
      大阪発達総合療育センター 5階ホール
    • Invited
  • [Presentation] 日本でのレット症候群研究について.

    • Author(s)
      松石豊次郎
    • Organizer
      2012レット症候群シンポジウムin 大阪
    • Place of Presentation
      大阪産業創造館
    • Invited

URL: 

Published: 2014-07-24  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi