ＰＦＡＰＡ症候群の発熱発作予防におけるシメチジンの作用機序の解明

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24591564
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 楠原 浩一 産業医科大学, 医学部, 教授 (20243941)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 哲司 産業医科大学, 医学部, 助教 (10389447) ; 佐藤 薫 産業医科大学, 医学部, 助教 (70596733)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 周期性発熱 / PFAPA症候群 / 自己炎症疾患 / シメチジン / 治療 / 作用機序

Research Abstract

まず、同一症例で、シメチジン開始前と開始後の非発熱時検体が両方とも収集できた３名のPFAPA症候群患者について、末梢血単核球からmRNAを抽出し、cDNAに変換した後、開始前と開始後におけるcDNA microarrayによる発現の比較を 行った。その結果から、シメチジン開始後において発現が有意に低下または上昇している遺伝子群を抽出した。次に、シメチジン非投与症例の非発熱時検体が得られたPFAPA症候群患者と正常対照群との間で、同様にcDNA microarrayによる比較を行い、非発熱時に発現が有意に亢進している遺 伝子を抽出した。これら2つのcDNA microarrayの結果を比較し、非発熱時に発現が亢進し、シメチジン開始後に発現が低下している遺伝子群をシメチジンの作用機序に関連している可能性がある遺伝子群として抽出した。また、シメチジン開始後に発現が上昇している遺伝子についても抽出した。これらの遺伝子について、同一症例に限らず、シメチジン開始前および開始後の検体を対象に、mRNAを抽出しcDNAに変換した後、定量PCRを行い、実際にシメチジン開始後に発現が低下または上昇しているかどうかを確認した。さらにこれらの遺伝子の産物のうち血清濃度が測定できるものについては、ELISAにより濃度の変化を確認した。これらの結果から、シメチジンの作用機序に関連していることが示唆される分子が、複数個明らかになった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

マイクロアレイを出発点とした解析は順調に進んでいるが、in vitroでの研究が進んでいない。

Strategy for Future Research Activity

患者検体からの単球を用いたin vitroの研究は技術的に困難であるため、単球性白血病由来細胞株を用いたin vitro研究を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

単球性白血病由来細胞株にシメチジンを添加し、マイクロアレイを出発点とした解析で同定されたシメチジンの作用機序に関連していることが示唆される分子の発現に実際に低下または上昇がみられるかを確認する。

Research Products

• [Journal Article] Successful treatment of a patient with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome using a half-dose of etanercept. (2012)
  • Author(s): Kusuhara K, Hoshina T, Saito M, Ishimura M, Inoue H, Horiuchi T, Sato T, Hara T.
  • Journal Title: Pediatr Int Volume: 54 Pages: 552-555
  • DOI: 10.1111/j.1442-200X.2011.03525.x.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NKRP1A+ γδ and αβ T cells are preferentially induced in patients with Salmonella infection. (2012)
  • Author(s): Hoshina T, Kusuhara K, Saito M, Mizuno Y, Hara T.
  • Journal Title: Hum Immunol Volume: 73 Pages: 623-628
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2012.04.006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Survey of subacute sclerosing panencephalitis in Japan. (2012)
  • Author(s): Abe Y, Hashimoto K, Iinuma K, Ohtsuka Y, Ichiyama T, Kusuhara K, Nomura K, Mizuguchi M, Aiba H, Suzuki Y, Mizusawa H, Hosoya M.
  • Journal Title: J Child Neurol Volume: 27 Pages: 1529-1533
  • DOI: 10.1177/0883073811436250.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential transmission and postnatal outcomes in triplets with intrauterine cytomegalovirus infection. (2012)
  • Author(s): Kitajima J, Inoue H, Ohga S, Kinjo T, Ochiai M, Yoshida T, Kusuhara K, Hara T.
  • Journal Title: Pediatr Dev Pathol Volume: 15 Pages: 151-155
  • DOI: 0.2350/11-05-1034-CR.1.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PFAPA症候群 (2012)
  • Author(s): 楠原浩一
  • Organizer: 第116回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島市）
  • Year and Date: 20120419-20120421
  • Invited
• [Book] 自己炎症性疾患・自然免疫不全症とその近縁疾患 (2012)
  • Author(s): 楠原浩一(共著)
  • Total Pages: 279 (78-83, 204-206)
  • Publisher: 診断と治療社