2013 Fiscal Year Research-status Report
小児急性骨髄性白血病における新規予後不良サブグループの診断法開発と分子背景解析
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24591567
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
市川 仁 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長/部門長 (30201924)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, その他部局等, 研究員 (30238133)
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| Keywords | 小児AML / 予後因子 / 遺伝子発現 / 融合遺伝子 |
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| Research Abstract |
本研究では、AML99研究に登録された130例の遺伝子発現プロファイル解析から、我々が新たに見出した小児AMLの予後不良因子NN signature［NUP98-NSD1融合遺伝子陽性症例及び一部のNUP98-NSD1陰性症例に見られる遺伝子発現プロファイル］の検査技術を開発し、リスク分類における有用性を検証することを目的としていた。しかし、その後の再検討の中で、NN signatureと大部分重複し、より感度の高い予後不良因子としてEVI1、MEL1遺伝子の高発現を見出した。EVI1とMEL1は相同遺伝子であるが、小児AMLにおいて相互排他的に高発現が見られ、どちらかを高発現する症例の予後は巨核球系白血病（FAB-M7サブタイプ）以外において極めて不良であった（4年EFS：26%、4年OS：32%）。定量RT-PCRを用いたEVI1、MEL1高発現の評価法を開発し、予後不良との相関が別コホート（AML05研究に登録された74例）においても再現されることを確認した（4年EFS：12%、4年OS：30%）。
EVI1高発現症例においては21例中8例でMLL融合遺伝子陽性、MEL1高発現症例においては20例中6例でNUP98-NSD1陽性であったため、これらと関連する融合遺伝子がEVI1/MEL1高発現に関わっている可能性が考えられた。そこで、MLL融合遺伝子陰性／EVI1高発現症例及びNUP98-NSD1陰性／MEL1高発現症例を中心に26例の次世代シークエンサー全トランスクリプトーム解析を行い、融合遺伝子を探索した。その結果、見落とされていたMLL融合遺伝子とNUP98-NSD1がそれぞれ1例において見出され、いくつかの新規融合遺伝子が同定されたが、EVI1／MEL1高発現症例の約半数で融合遺伝子は検出できなかった。この結果から、EVI1／MEL1高発現には融合遺伝子以外の要因も関わっていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定したNN signatureそのものではないが、NN signatureと強く相関し、臨床的により有用と思われる予後不良因子EVI1／MEL1高発現を見出した。また、定量RT-PCRによる評価法を開発し、別コホートを用いてEVI1／MEL1高発現と予後不良の相関を検証できた。これらのことから判断して、おおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成25年度には、AML05研究登録症例74例（FAB-M7サブタイプを加えて81例）を用いた解析により、EVI1／MEL1高発現と予後不良の相関を検証した。平成26年度は、さらに多くの症例の解析を行ってより強固な検証を進めるとともに、EVI1／MEL1高発現と臨床情報との関連を精査する予定である。また、同定された新規融合遺伝子について、AML99研究症例、AML05研究症例を対象としたRT-PCRによる検索を行い、その融合遺伝子の出現頻度、他の遺伝子異常との相関等を解析するとともに、一部はクローニングを行い、その形質転換能、分化阻害能等を検討することを計画している。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
平成26年度は、同定された新規融合遺伝子の機能解析を行う予定であるため、それに必要な研究費を取置いたものである。
新規融合遺伝子の機能解析に必要な細胞培養関連試薬、抗体、マウスの購入等に使用する。
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Research Products
(1 results)
