ネフローゼ症候群発症の分子基盤の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591569
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三浦 健一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70408483)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 関根 孝司 東邦大学, 医学部, 教授 (50255402) ; 五十嵐 隆 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (70151256)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: ネフローゼ症候群 / 腎臓疾患 / 遺伝学

Outline of Annual Research Achievements

巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis; FSGS）を含む特発性ネフローゼ症候群の発症機序は未だ不明な点が多いが，近年腎糸球体上皮細胞（ポドサイト）の細胞骨格蛋白の関与が指摘されている。Nonmuscle myosin heavy chain-IIA (NMMHC-IIA)をコードする遺伝子MYH9の異常はEpstein症候群の原因であり，腎臓では二次性FSGSを引き起こす。本研究では，まず腎臓におけるNMMHC-IIAの局在を検討した。正常ラット糸球体およびヒト糸球体において、NMMHC-IIAの蛍光抗体法による免疫染色を行い、これがポドサイトに局在し、さらに免疫電顕の手法を用いて、NMMHC-IIAがポドサイトの一次突起に局在することを明らかにした。糸球体におけるNMMHC-IIAの発現はMYH9変異を有するEpstein症候群患者で著明に低下していた。高度蛋白尿をともなう慢性糸球体腎炎やネフローゼ症候群患者で検討したところ、特発性ネフローゼ症候群，特に一次性FSGSの患者の腎糸球体においてNMMHC-IIAの発現が特異的に低下していた。しかも、FSGSや他の慢性糸球体腎炎において他のポドサイト関連蛋白の明らかな発現変化はみられなかった。これらの結果から、NMMHC-IIAがポドサイトの細胞骨格・形態維持に重要な役割を果たしており，特発性ネフローゼ症候群の発症と強く関連していることを示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Rituximab for childhood-onset, complicated, frequently relapsing nephrotic syndrome steroid-dependent nephrotic syndrome: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial (2014)
  • Author(s): Iijima K, Sako M, Nozu K, Mori R, Tuchida N, Kamei K, Miura K, Aya K, Nakanishi K, Ohtomo Y, Takahashi S, Tanaka R, Kaito H, Nakamura H, Ishikura K, Ito S, Ohashi Y.
  • Journal Title: Lancet Volume: 384 Pages: 1273-1281
  • DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60541-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased glomerular filtration as the primary factor of elevated circulating suPAR levels in focal segmental glomerulosclerosis (2014)
  • Author(s): Harita Y, Ishizuka K, Tanego A, Sugawara N, Chikamoto H, Akioka Y, Tsurumi H, Miura K, Gotoh Y, Tsujita M, Yamamoto T, Horike K, Takeda A, Oka A, Igarashi T, Hattori M.
  • Journal Title: Pediatr Nephrol Volume: 29 Pages: 1553-1560
  • DOI: 10.1007/s00467-014-2808-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EPLIN modulates PDGF-mediated adhesion and motility of mesangial cells (2014)
  • Author(s): Tsurumi H, Harita Y, Kurihara H, Kosako H, Hayashi K, Matsunaga A, Kajiho Y, Kanda S, Miura K, Sekine T, Oka A, Ishizuka K, Horita S, Hattori M, Hattori S, Igarashi T
  • Journal Title: Kidney Int Volume: 86 Pages: 548-557
  • DOI: 10.1038/ki.2014.85
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LMX1B mutation with residual transcriptional activity as a cause of isolated glomerulopathy (2014)
  • Author(s): Isojima T, Harita Y, Furuyama M, Sugawara N, Ishizuka K, Horita S, Kajiho Y, Miura K, Igarashi T, Hattori M, Kitanaka S
  • Journal Title: Nephrol Dial Transplant Volume: 29 Pages: 81-88
  • DOI: 10.1093/ndt/gft359
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Japanese Dent disease has a wider clinical spectrum than Dent disease in Europe/USA: genetic and clinical studies of 86 unrelated patients with low-molecular-weight proteinuria (2014)
  • Author(s): Sekine T, Komoda F, Miura K, Takita J, Shimadzu M, Matsuyama T, Ashida A, Igarashi T
  • Journal Title: Nephrol Dial Transplant Volume: 29 Pages: 376-384
  • DOI: 10.1093/ndt/gft394
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Intermediate phenotypes of Dent-2 disease and Lowe syndrome in patients with OCRL mutations (2014)
  • Author(s): Miura K, Sekine T, Harita Y, Tsurumi H, Takahashi K, Takita J, Harita Y, Tajima A, Ishihara M, Hisano M, Hisano M, Nakakura H, Ashida A, Igarashi T
  • Organizer: American Society of Nephrology, Kidney Week 2014
  • Place of Presentation: フィラデルフィア（米国）
  • Year and Date: 2014-11-13
• [Presentation] 原発性尿細管性アシドーシスの全国疫学調査 (2014)
  • Author(s): 三浦健一郎，五十嵐隆，森貞直哉，飯島一誠
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-07-06
• [Presentation] 軽症Lowe症候群が疑われた2家系における遺伝子解析 (2014)
  • Author(s): 三浦健一郎、張田豊、鶴見晴子、吉田賢弘、貴田岡節子、関根孝司
  • Organizer: 第49回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 秋田
  • Year and Date: 2014-06-07