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2013 Fiscal Year Research-status Report

アシクロビル治療抵抗性新生児ヘルペスと薬剤耐性ウイルスに対する治療に関する研究

Research Project

Project/Area Number 24591591
Research InstitutionNational Institute of Infectious Diseases

Principal Investigator

西條 政幸  国立感染症研究所, その他部局等, その他 (50300926)

Keywordsアシクロビル / ウイルス性チミジンリン酸化酵素 / 薬剤耐性 / 単純ヘルペスウイルス1型 / 新生児ヘルペス / ヘルペス脳炎
Research Abstract

アシクロビル(acyclovir,ACV)は,単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)感染症に対して増殖抑制効果を発揮し,安全な薬剤である.昨年度は世界で初めてウイルス学的にACVに耐性のHSV-1による新生児ヘルペス(脳炎)の患者について報告した(J Clin Microbiol 51:356, 2013).脳脊髄液(CSF)からHSV-1のvTK遺伝子を完全長で増幅し,その遺伝子配列を決定し,さらに組換えvTK蛋白質を293T細胞に発現させ,そのACVリン酸化能を測定することで,病原体としてのHSV-1のACVおよびその誘導体に対する感受性を測定する方法を利用した(Antiviral Res 91:142-149, 2011).
ACV耐性HSV-1による脳炎として報告された論文(Ann Neurol;67:830, 2010)で報告されているvTK(41番目ArgのHisへの変異)がACV耐性を誘導するか否か解析した.この遺伝子変異を有するvTKのACVリン酸化能はACV感受性株のそれと同等であった.ACV耐性株による脳炎という報告を裏付ける結果は得られなかった.
DNAポリメラーゼ(DNApol)に変異を有し,それがACV耐性を誘導することが確かめられているHSV-1株を,S2242含有培地を用いてHSV-1を増殖させることにより作製し,それらのマウスにおける神経毒性,DNApolにおけるアミノ酸変異の性質,ACV以外の薬剤に対する感受性等を調べ,以下の成績を得た.DNApol 変異によるACV耐性HSV-1感染症において,1)アミノ酸変異は保存領域に多く認められる,2)ACVに交差耐性を示すだけでなく,フォスカルネットにも耐性を示すが,ガンシクロビル(GCV)には高度感受性を示すことが多い,3)ACV治療に抵抗性を示すが,GCVによる治療が効果的である,等であった.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度の研究計画のひとつの「ACV療法に抵抗性を示した新生児ヘルペス患者に関する研究」は,計画通り遂行された.世界で初めてウイルス学的にACVに耐性のHSV-1による新生児ヘルペス(脳炎)の患者について報告した(J Clin Microbiol 51:356, 2013).「DNApol関連ACV耐性HSV-1の性質の解析の研究」においては,S2242やその他の薬剤存在下でHSV-1を増幅させ,DNApolの変異に基づくACV耐性HSV-1株の作製に取りかかり,計6株(S2242存在下培養で3株,ACV存在下培養で3株)のHSV-1が人工的に作製された.これらの株のACV以外の抗ウイルス薬(ガンシクロビルやブリブジン等)への感受性について解析した.また,これらのマウスにおける神経病原性等についても解析し,さらにこれらのウイルスによる感染症のACVおよびGCVによる治療効果についても解析し,重要な知見を得た.
S2242存在下で培養することで得られたDNApol関連ACV耐性HSV-1の株の中で,ACVに高度耐性かつガンシクロビルに高度感受性を示す株が認められ,それはマウスにおける神経病原性は親株とほぼ同等であった.そのことから,DNApol関連ACV耐性HSV-1感染症の治療効果に関する研究を,この株およびその親株を利用して解析することが可能であることが明らかにされた.その株を用いて,DNApol関連ACV耐性HSV-1感染症にはGCVを用いるとよいことが明らかにされた.HSV感染症における薬剤感受性試験の重要性が示された.

Strategy for Future Research Activity

1) 今後の研究の推進方策(最大800字)
H26年度の研究計画のひとつである薬剤耐性HSV-1感染症の治療ストラテジーを構築するための基礎データを蓄積したい.HSV-1の臨床分離株のvTKおよびDNApolの塩基配列のデータベース化とACV耐性HSV-1のvTKおよびDNApolの塩基配列のデータベース化して迅速薬剤感受性システムを整備する.
2) 次年度の研究費の使用計画(最大800字)
消耗品,学会発表等のための旅費,研究遂行に必要な備品等の購入に充てる.

  • Research Products

    (8 results)

All 2013 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Characterization of DNA polymerase-associated acyclovir-resistant herpes simplex virus type 1: mutations, sensitivity to antiviral compounds, neurovirulence, and in-vivo sensitivity to treatment.2013

    • Author(s)
      Wang LX, Takayama-Ito M, Kinoshita-Yamaguchi H, Kakiuchi S, Suzutani T, Nakamichi K, Lim CK, Kurane I, Saijo M.
    • Journal Title

      Japanese Journal of Infectious Diseases

      Volume: 66 Pages: 404-410

    • DOI

      10.7883/yoken.66.404

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Detection of human herpesviruses in the cerebrospinal fluid from patients diagnosed with or without suspected of having progressive multifocal leukoencephalopathy.2013

    • Author(s)
      Nakamichi K, Inoue N, Shimokawa T, Kurane I, Lim CK, Saijo M.
    • Journal Title

      BMC Neurology

      Volume: 13 Pages: 200

    • DOI

      10.1186/1471-2377-13-200

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 造血幹細胞移植におけるアシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス1型感染症の臨床的意義に関する研究.2013

    • Author(s)
      垣内五月,王麗欣,伊藤睦代,林昌宏,辻正徳,谷口修一,西村秀一,岡明,水口雅,西條政幸.
    • Organizer
      第61回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20131110-20131112
  • [Presentation] ウイルス分離が不可能なヘルペス脳炎病原ウイルスの薬剤感受性試験法の開発と臨床応用.2013

    • Author(s)
      佐藤正明、垣内五月、木下(山口)一美、伊藤(高山)睦代、林昌宏、西條政幸.
    • Organizer
      第61回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20131110-20131112
  • [Presentation] ヘルペス脳炎を起因した単純ヘルペスウイルス1型のアシクロビル感受性の検討.2013

    • Author(s)
      垣内五月,佐藤正明,伊藤(高山)睦代,林昌宏,蒲ひかり,東裕哉,大澤由記子,木村聡,津川潤,坪井義夫,水口雅,岡明,西條政幸.
    • Organizer
      日本小児感染症学会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20131026-20131027
  • [Presentation] アシクロビル耐性ヘルペスウイルス脳炎症例報告から同定された単純ヘルペスウイルス1型のチミジンキナーゼ41番目アミノ酸変異はアシクロビル耐性を誘導しない.2013

    • Author(s)
      佐藤正明,垣内五月,木下(山口)一美,伊藤(高山)睦代,林昌宏,西條政幸.
    • Organizer
      第23回抗ウイルス療法研究会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130613-20130614
  • [Presentation] 造血幹細胞移植患者におけるアシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス1型についての検討.2013

    • Author(s)
      垣内五月,王麗欣,伊藤睦代,林昌宏,辻正徳,谷口修一,西村秀一,岡明,水口雅,西條政幸.
    • Organizer
      第23回抗ウイルス療法研究会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130613-20130614
  • [Remarks] 感染研年報(H24年度)ウイルス第一部

    • URL

      http://www.nih.go.jp/niid/images/annual/h24/201201.pdf

URL: 

Published: 2015-05-28  

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