皮膚バリア障害における角層デスモゾームの異常の解析と治療への応用

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24591620
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 山本 明美 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (30241441)
• Keywords: 角化細胞 / 魚鱗癬 / デスモソーム / アトピー性皮膚炎 / プロテアーゼ / カリクレイン / タイトジャンクション / コルネオデスモソーム

Research Abstract

①アトピー性皮膚炎様の症状をきたす希な先天性の皮膚バリア機能障害である炎症型ピーリングスキン病の1日本人症例において、原因がコルネオデスモシン遺伝子の完全欠損であることを発見し、報告した(Exp Dermatol, 2014)。
②アトピー性皮膚炎とその関連疾患（尋常性魚鱗癬, Netherton症候群、peeling skin症候群タイプB）の病態の違いを非侵襲的に評価する方法として、テープストリップにより剥離した角層細胞をもちいる方法の有用性を検討した。剥離細胞上の3種の接着分子の分布、細胞の大きさを比較したところ、疾患ごとに特徴的なパターンがみられ、臨床的有用性が示唆された。特にpeeling skin症候群タイプBではコルネオデスモシンの欠損を簡単に検出することができ、スクリーニング検査としても有用と思われた（J Dermatol Sci, 2013）。
③従来、アトピー性皮膚炎の発症機序をしらべるモデル動物として複数の遺伝子異常をもつflaky tailマウスが使われてきた。なぜこの動物で皮膚炎が発症するのかを知る目的で、これがもつTmem79変異のみをもつマウスを作成したところ、皮膚炎を発症することが分かった。Tmem79が層板顆粒の輸送への関与していることを示唆するデータとともに報告した(J Allergy Clin Immunol, 2013)。
④デスモグレイン１は表皮の角化細胞の接着をになうデスモソームの構成要素である。これまで本分子の完全欠損による疾患は知られていなかった。今回、全身の皮膚炎、多分子へのアレルギーと成長障害を生じる疾患がデスモグレイン１の事実上の機能完全欠損によることを２家系で証明した。患者細胞間ではデスモソームの分布が不均一で、細胞間の解離がみられた。接着分子の異常が径表皮的感作を亢進することが初めて示された（Nat Genet）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上述の成果の他、後述の学会、論文等にて成果を報告することができているため。

Strategy for Future Research Activity

アトピー性皮膚炎で起きているバリア機能の低下にプロテアーゼ活性の調節異常がどの程度関与しているのかを、患者皮膚および、３次元培養皮膚モデルにおいてカリクレインを中心として調べ、プロテアーゼインヒビターが炎症性皮膚疾患の治療に有望であるかどうかの基礎データとする。
皮膚バリア機能に関連する新規分子の細胞内局在に関する国際共同研究を進める。
ネザートン症候群とその類症における臨床症状の差異を施設内外の症例の臨床情報を集めて明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Genetic skin diseases related to desmosomes and corneodesmosomes (2014)
  • Author(s): Ishida-Yamamoto A, Igawa S
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 74 Pages: 99-105
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2014.02.005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inflammatory peeling skin syndrome caused by homozygous genomic deletion in the PSORS1 region encompassing the CDSN gene (2014)
  • Author(s): Akemi Ishida-Yamamoto, Laetitia Furio, Satomi Igawa, Masaru Honma,Elodie Tron, Valerie Malan, Masamoto Murakami, Alain Hovnanian
  • Journal Title: Exp Dermatol Volume: 23 Pages: 60-63
  • DOI: 10.1111/exd.12292
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epithelial Inflammation Resulting from an Inherited Loss-of-Function Mutation in EGFR. (2014)
  • Author(s): Campbell P, Morton P, Takeichi T, Salam A, Roberts N, Proudfoot LE, Mellerio JE, Aminu K, Wellington C, Patil SN, Akiyama M, Liu L, McMillan JR, Aristodemou S, Ishida-Yamamoto A, Abdul-Wahab A, Petrof G, Fong K, Harnchoowong S, Stone K, Harper JI, McLean WH, Simpson MA, Parsons M, McGrath JA.
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: [Epub ahead of print] Pages: xx
  • DOI: 10.1038/jid.2014.164.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL36RN Mutations Underlie Impetigo Herpetiformis. (2014)
  • Author(s): Sugiura K, Oiso N, Iinuma S, Matsuda H, Minami-Hori M, Ishida-Yamamoto A, Kawada A, Iizuka H, Akiyama M.
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: [Epub ahead of print] Pages: xx
  • DOI: 10.1038/jid.2014.177.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] iRHOM2-dependent regulation of ADAM17 in cutaneous disease and epidermal barrier function (2014)
  • Author(s): Brooke MA, Etheridge SL, Kaplan N, Simpson C, O'Toole EA, Ishida-Yamamoto A, Marches O, Getsios S, Kelsell DP
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: [Epub ahead of print] Pages: xx
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Desmoglein 1 deficiency results in severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting (2013)
  • Author(s): Samuelov L, Sarig O, Harmon RM, Rapaport D, Ishida-Yamamoto A, Isakov O, Koetsier JL, Gat A, Goldberg I, Bergman R, Spiegel R, Eytan O, Geller S, Peleg S, Shomron N, Goh CS, Wilson NJ, Smith FJ, Pohler E, Simpson MA, McLean WH, Irvine AD, Horowitz M, McGrath JA, Green KJ, Sprecher E
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 45 Pages: 1244-1248
  • DOI: 10.1038/ng.2739.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant distribution patterns of corneodesmosomal components of tape-stripped corneocytes in atopic dermatitis and related skin conditions (ichthyosis vulgaris, Netherton syndrome and peeling skin syndrome type B) (2013)
  • Author(s): Igawa S, Kishibe M, Honma M, Murakami M, Mizuno Y, Suga Y, Seishima M, Ohguchi Y, Akiyama M, Hirose K, Ishida-Yamamoto A, Iizuka H
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 72 Pages: 54-60
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2013.05.004.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A phase II randomized vehicle-controlled trial of intradermal allogeneic fibroblasts for recessive dystrophic epidermolysis bullosa (2013)
  • Author(s): Venugopal SS, Yan W, Frew JW, Cohn HI, Rhodes LM, Tran K, Melbourne W, Nelson JA, Sturm M, Fogarty J, Marinkovich MP, Igawa S, Ishida-Yamamoto A, Murrell DF
  • Journal Title: J Am Acad Dermatol Volume: 69 Pages: 898-908
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2013.08.014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cole Disease Results from Mutations in ENPP1 (2013)
  • Author(s): Eytan O, Morice-Picard F, Sarig O, Ezzedine K, Isakov O, Li Q, Ishida-Yamamoto A, Shomron N, Goldsmith T, Fuchs-Telem D, Adir N, Uitto J, Orlow SJ, Taieb A, Sprecher E
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 93 Pages: 752-7
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.08.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A homozygous nonsense mutation in the gene for Tmem79, a component for the lamellar granule secretory system, produces spontaneous eczema in an experimental model of atopic dermatitis (2013)
  • Author(s): Sasaki T, Shiohama A, Kubo A, Kawasaki H, Ishida-Yamamoto A, Yamada T, Hachiya T, Shimizu A, Okano H, Kudoh J, Amagai M
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 132 Pages: 1111-1120
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.08.027.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 「魚鱗癬紋理」を診る (2013)
  • Author(s): 山本明美
  • Organizer: 第112回日本皮膚科学会総会 教育講演20
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • Year and Date: 20130614-20130616
  • Invited
• [Presentation] よくわかる電顕の基本演習 (2013)
  • Author(s): 山本明美
  • Organizer: 第112回日本皮膚科学会総会 教育講演45
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • Year and Date: 20130614-20130616
  • Invited
• [Presentation] 皮膚剥離酵素とその異常症 (2013)
  • Author(s): 山本明美
  • Organizer: 第112回日本皮膚科学会総会 教育講演48
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川県
  • Year and Date: 20130614-20130616
  • Invited
• [Presentation] Epidermal lamellar granule secretion starts before the establishment of intercellular permeability barrier (2013)
  • Author(s): A. Ishida-Yamamoto, S. Igawa S, M. Kishibe, H. Iizuka
  • Organizer: 40th Annual Meeting of SCUR-6th Joint Meeting with SSSR
  • Place of Presentation: Castellani Park Hotel, Sarzburg, Austria
  • Year and Date: 20130512-20130514
• [Presentation] Kallikrein 7 is increased, but only partially activated in atopic dermatitis corneocytes (2013)
  • Author(s): Satomi Igawa, Mari Kishibe, Masako Minami-Hori, Masamoto Murakami, Akemi Ishida-Yamamoto, Hajime Iizuka
  • Organizer: International Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: Edinburgh International Conference Centre, Edingurgh, UK
  • Year and Date: 20130508-20130511
• [Book] 美肌科学の最前線 (2014)
  • Author(s): 山本明美、井川哲子
  • Total Pages: 271
  • Publisher: シーエムシー出版、東京都
• [Remarks] 旭川医科大学 研究者総覧
  • URL: http://hyouka04.asahikawa-med.ac.jp/html/100000085_ja.html
• [Remarks] 旭川医科大学皮膚科
  • URL: http://www.asahikawa-med.ac.jp/dept/mc/dermat/