2013 Fiscal Year Research-status Report
ＨＤＡＣ阻害剤の併用療法のターゲットとしてのＨＳＰ７０の可能性の探究
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24591626
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
藤井 一恭 岡山大学, 大学病院, 助教 (70452571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 格 独立行政法人国立がん研究センター, 創薬プロテオーム研究分野, 分野長 (30284061)
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| Keywords | HDAC阻害剤 / HSPA1A / 感受性 |
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| Research Abstract |
前年度に作成したHSPA1Aを恒常的に発現するJurkat細胞の亜株を用いた検討では、HSPA1A高発現亜株ではコントロール細胞と比べてHDAC阻害剤による増殖抑制やアポトーシス誘導が阻害されていた。HSPA1A高発現株では無刺激の状態でも抗アポトーシス分子のXIAP、bcl-2、p-badの発現が亢進しており、さらにHDAC阻害剤負荷後のアポトーシス誘導分子の誘導も抑制されており、HSPA1Aの高発現が（特に内因性の）カスパーゼ依存性アポトーシスを阻害することによりHDAC阻害剤阻害剤の感受性を阻害することが示唆された。
続いてHSPA1Aが、HDAC阻害剤の併用療法のターゲットとなり得るか、解析を行った。HSPA1A高発現株であるHut78細胞にHSP阻害剤であるKNK437をボリノスタットもしくはバルプロ酸と併用したところ、いずれの薬剤においてもアポトーシス誘導は亢進した。さらにKNK437併用によるHDAC阻害剤の増殖抑制効果は、combination indexが1未満で、相乗効果があることがわかった。
そこで、HSPA1Aに対して設計されたi-Lenti siRNA発現ベクターをHut78にトランスフェクションし，このベクターが耐性遺伝子として持つpuromycinでセレクションを行うことでHSPA1Aが恒常的にノックダウンされた亜株を樹立しHDAC阻害剤に対する感受性を調べたところ、empty vectorを組み込んだ亜株と比べて無刺激では細胞増殖に明らかな変化は認めなかったが、HDAC阻害剤による増殖抑制効果は亢進しており、アポトーシスの亢進も認めた。
すなわちHSPA1AはHDAC阻害剤に対する抵抗性のマーカーとなるだけではなく、治療のターゲットとしても有望な分子であることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
今年度はHSPA1AがHDAC阻害剤の併用療法のターゲットとなり得ることをin vitroの実験系で確認することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
HDAC阻害剤の効果は多岐にわたる。またHSP70も細胞内においてさまざまな働きをしている。このため、HDAC阻害剤の併用療法のターゲットとしてHSPA1Aを用いた場合、どのようなメカニズムが働いているのか網羅的に検討する。
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[Journal Article] α-Parvin, a pseudopodial constituent, promotes cell motility and is associated with lymph node metastasis of lobular breast carcinoma.2014
Author(s)
Ito M, Hagiyama M, Mimae T, Inoue T, Kato T, Yoneshige A, Nakanishi J, Kondo T, Okada M, Ito A.
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Journal Title
Breast Cancer Res Treat.
Volume: 144
Pages: 59-69
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gene expression network analysis of ETV1 reveals KCTD10 as a novel prognostic biomarker in gastrointestinal stromal tumor.2013
Author(s)
Kubota D, Yoshida A, Tsuda H, Suehara Y, Okubo T, Saito T, Orita H, Sato K, Taguchi T, Yao T, Kaneko K, Katai H, Kawai A, Kondo T.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 8
Pages: e73896
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The prognostic value of pfetin: a validation study in gastrointestinal stromal tumors using a commercially available antibody.2013
Author(s)
Kubota D, Mukaihara K, Yoshida A, Suehara Y, Saito T, Okubo T, Gotoh M, Orita H, Tsuda H, Kaneko K, Kawai A, Kondo T, Sato K, Yao T.
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Journal Title
Jpn J Clin Oncol.
Volume: 43
Pages: 669-675
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Erdheim-Chester病が強く疑われた下垂体機能低下症の一例2013
Author(s)
三好智子, 大塚文男, 稲垣兼一, 田中康司, 越智可奈子, 藤井一恭, 藤井伸治, 当真貴志雄, 中村絵里, 塚本尚子, 武田昌也, 三村由香里, 小倉俊郎, 景山甚郷, 槇野博史
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Journal Title
日本内分泌学会雑誌
Volume: 89
Pages: 21-23
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