ＨＤＡＣ阻害剤の併用療法のターゲットとしてのＨＳＰ７０の可能性の探究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591626
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 藤井 一恭 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (70452571)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 格 独立行政法人国立がん研究センター, 希少がん研究分野, 分野長 (30284061)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: HDAC阻害剤 / HSP70

Outline of Annual Research Achievements

始めにHSP70阻害剤であるKNK437を単独では増殖抑制を来さない低濃度で併用することHDAC阻害剤の増殖抑制効果が増強すること、その効果がアポトーシスの亢進であることを示した。この効果はHSP72低発現株であるJurkatでも認められたが、HSP72高発現株であるTL-SUやHut78においてより強い効果を認めた。
そこで遺伝子導入の手法を用いてHSP72の過剰発現したJurkat亜株を作成したところ、過剰発現株ではMOCKと比べてHDAC阻害剤による増殖抑制能、アポトーシス誘導能、カスパーゼ活性の誘導、ミトコンドリアの膜電位の偏位のいずれもが抑制されていること、定常状態においてもbcl-2やXIAPの発現が亢進していることなどが明らかになった。さらに過剰発現株ではHDAC阻害剤によるヒストンH3のヒストンテールのアセチル化が抑制されていた。以上の結果から、HSP72の過剰発現はHDAC阻害剤によるヒストンのアセチル化の阻害と、内因性カスパーゼ依存性アポトーシスの阻害により、HDAC阻害剤の感受性を抑制していることが明らかになった。
最後にHSP72が、HDAC阻害剤の併用療法のターゲットとなり得るか、解析を行った。HSP72高発現株であるHut78細胞を用いてKNK437と複数のHDAC阻害剤と併用したところ、いずれの薬剤においてもアポトーシス誘導は亢進し、その効果はcombination indexが1未満で、相乗効果があることがわかった。そこで、HSP72の発現をノックダウンした亜株をHut78から樹立しHDAC阻害剤に対する感受性を調べたところ、MOCKと比べてHDAC阻害剤による増殖抑制効果とアポトーシスの誘導が亢進していた。
すなわちHSP72はHDAC阻害剤に対する治療のターゲットとして有望な分子であることが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Clues to diagnosis for unusual mucosal pemphigus demonstrating undetectable anti-desmoglein 3 serum antibodies by routine tests. (2015)
  • Author(s): Kamiya K, Aoyama Y, Yamaguchi M, Ukida A, Mizuno-Ikeda K, Fujii K, Hamada T, Tokura Y, Iwatsuki K.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: - Pages: in press
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12872.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rare case of Langerhans cell sarcoma with cutaneous manifestation arising on the inguinal region. (2014)
  • Author(s): Jimura N, Matsushita S, Baba N, Kubo H, Takeda K, Fukushige T, Fujii K, Kanekura T.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 41 Pages: 1127-1128
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12692.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Erdheim-Chester症候群の1例 (2014)
  • Author(s): 光井聖子、藤井一恭、大塚文男、岩月啓氏
  • Journal Title: 皮膚科の臨床 Volume: 56 Pages: 1524-1525
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Global PROTOMAP profiling to search for biomarkers of early-recurrent hepatocellular carcinoma. (2014)
  • Author(s): Taoka M, Morofuji N, Yamauchi Y, Ojima H, Kubota D, Terukina G, Nobe Y, Nakayama H, Takahashi N, Kosuge T, Isobe T, Kondo T.
  • Journal Title: J Proteome Res. Volume: 13 Pages: 4847-4858
  • DOI: 10.1021/pr500262p.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical relevance and therapeutic significance of microRNA-133a expression profiles and functions in malignant osteosarcoma-initiating cells. (2014)
  • Author(s): Fujiwara T, Katsuda T, Hagiwara K, Kosaka N, Yoshioka Y, Takahashi RU, Takeshita F, Kubota D, Kondo T, Ichikawa H, Yoshida A, Kobayashi E, Kawai A, Ozaki T, Ochiya T.
  • Journal Title: Stem Cells. Volume: 32 Pages: 959-973
  • DOI: 10.1002/stem.1618.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proteomics identified overexpression of SET oncogene product and possible therapeutic utility of protein phosphatase 2A in alveolar soft part sarcoma. (2014)
  • Author(s): Kubota D, Yoshida A, Kawai A, Kondo T.
  • Journal Title: J Proteome Res. Volume: 13 Pages: 2250-2261
  • DOI: 10.1021/pr400929h.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] α-Parvin, a pseudopodial constituent, promotes cell motility and is associated with lymph node metastasis of lobular breast carcinoma. (2014)
  • Author(s): Ito M, Hagiyama M, Mimae T, Inoue T, Kato T, Yoneshige A, Nakanishi J, Kondo T, Okada M, Ito A.
  • Journal Title: Breast Cancer Res Treat. Volume: 144 Pages: 59-69
  • DOI: 10.1007/s10549-014-2859-0.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 生検後に縮小したEBER陰性Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) (2015)
  • Author(s): 藤井一恭、馬場淳徳、勝江浩未、地村 望、東 裕子、米良修二、金蔵拓郎
  • Organizer: 日本皮膚科学会第372回福岡地方会今福信一皮膚科主任教授就任記念
  • Place of Presentation: 福岡（ホテルニューオータニ博多）
  • Year and Date: 2015-03-14 – 2015-03-15
• [Presentation] The role of versican on the pathogenesis of Sèzary syndrome (2014)
  • Author(s): Fujii K, Karpova M, Cheng P, Kanekura T, Iwatsuki K, Dummer R, Urosevic-Maiwald M.
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: 大阪（Hotel Hankyu Expopark)
  • Year and Date: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [Presentation] 蛍光標識二次元電気泳動法によるHDAC阻害剤の治療抵抗性原因タンパク質の同定 (2014)
  • Author(s): 藤井一恭、鈴木規弘、近藤 格、金蔵拓郎、岩月啓氏
  • Organizer: 第65回日本電気泳動学会総会
  • Place of Presentation: 横浜（横浜情報文化センター）
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [Presentation] HSPA1A inhibits histone deacetylase inhibitor-induced apoptosis through mitochondrial apoptotic pathway. (2014)
  • Author(s): Fujii K, Idogawa M, Kondo T, Iwatsuki K, Kanekura T.
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜（PACIFICO YOKOHAMA)
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] HSP72 is a possible target for combination therapy with HDAC inhibitor (2014)
  • Author(s): Fujii K, Suzuki N, Idogawa M, Kondo T, Iwatsuki K, Kanekura T.
  • Organizer: 44th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2014-09-10 – 2014-09-13
• [Presentation] 疣贅状外観を呈した乾癬 (2014)
  • Author(s): 藤井一恭、馬場淳徳、有村亜希子、多田浩一、東 裕子、松下茂人、金蔵拓郎
  • Organizer: 森田栄伸教授・山元 修教授就任10周年記念日本皮膚科学会第128回山陰・第24回島根合同開催地方会
  • Place of Presentation: 松江（松江テルサ）
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-08-31