遺伝性対側性色素異常症の外用剤による非侵襲的新規治療戦略の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591646
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 河野 通浩 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60319324)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秋山 真志 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60222551)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 遺伝性対側性色素異常症 / DSH / 遺伝子診断 / RNA編集 / 治療

Outline of Annual Research Achievements

遺伝性対側性色素異常症（dyschromatosis synmetrica hereditaria; DSH）は、四肢末端に小色素斑および小脱色素斑が密に混ずる特異な臨床像が特徴である、常染色体優性遺伝の色素異常症である。2003年にDSHの原因遺伝子がRNA編集を行う二重鎖RNA特異的アデノシン脱アミノ酵素（ADAR1）であることが明らかになっているが、未だ病態の解明および根本的な治療法の確立には至っていない。
本研究はアデノシン-イノシン(A-I)編集効率を上げるRNA編集補正薬剤を用いたDSHの新規外用療法を開発することを目的とした研究である。培養細胞を用いた迅速スクリーニング系を用いての薬剤ライブラリスクリーニングによるRNA編集補正剤の候補薬剤の同定、モデルマウスの開発、続いて、細胞およびモデルマウスを使った効果判定、効果がみられた薬剤が明らかになれば、臨床応用を目指す予定であった。
迅速スクリーニング系のスケールダウンおよびスクリーニングの手法を最適化に手間取り、研究期間内には新規RNA編集補正剤を同定するに至らなかった。今後も引き続き、検討を続ける。
遺伝子改変マウスを作成して、モデルマウスとして使用できるか検討を続けているが、現在までに、ヒトの臨床症状に合致するマウスは完成していない。今後も引き続き検討を続ける。
本研究期間内には、それらと平行して、DSH患者の遺伝子診断を継続的に行い、確定診断に寄与した。いくつかの症例については、その結果を医学雑誌に報告した。

Remarks

(1) Kono M. The dyschromatoses. In: UpToDate, Dyer JA, Corona R (Ed), UpToDate, Waltham, MA. 査読あり.

Research Products

• [Journal Article] Angiofibroma of soft tissue in the cheek: diagnosis confirmed by gene rearrangement in NCOA2. (2016)
  • Author(s): Jeong JW, Kono M, Hasegawa-Murakami Y, Motoi T, Yokota K, Matsumoto T, Kaibuchi-Ando K, Kato Y, Tada T, Akiyama M.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol. Volume: - Pages: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of epidermolytic ichthyosis showing a very mild phenotype due to a novel tail extension mutation in KRT10. (2016)
  • Author(s): Kono M, Fukai K, Omura R, Sugawara K, Tsuruta D, K Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol. Volume: - Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A 45-year-old woman with Ehlers-Danlos syndrome caused by dermatan 4-O-sulfotransferase-1 deficiency: implications of dermatan sulfate depletion on early aging. (2016)
  • Author(s): Kono M, Hasegawa-Murakami Y, Sugiura K, Ono M, Toriyama K, Miyake N, Hatamochi A, Kamei Y, Kosho T, Akiyama M.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol. Volume: - Pages: in press
  • DOI: doi: 10.2340/00015555-2390.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IgE-independent pathophysiology of severe atopic dermatitis demonstrated in an IgE-deficient patient. (2016)
  • Author(s): Ogawa Y, Kono M, Tsujikawa M, Tsujiuchi H, Akiyama M.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. Volume: - Pages: in press
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdermsci.2016.01.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyperpigmentation over the metacarpophalangeal joints and the malleoli in a case of hyaline fibromatosis syndrome with ANTXR2 mutations. (2016)
  • Author(s): Sugiura K, Ohno A, Kono M, Kitoh H, Itomi K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol. Volume: - Pages: in press
  • DOI: doi: 10.1111/jdv.13290.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reticulate acropigmentation of Kitamura with a novel ADAM10 mutation: a case report. (2016)
  • Author(s): Tsutsumi M, Kono M, Akiyama M, Katoh N, Nakai N.
  • Journal Title: J Dermatol Volume: - Pages: in press
  • DOI: doi: 10.1111/1346-8138.13308.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyper-IgE syndrome with a novel mutation of the STAT3 gene. (2016)
  • Author(s): Minakawa S, Tanaka H, Kaneko T, Matsuzaki Y, Kono M, Akiyama M, Minegishi Y, Sawamura D.
  • Journal Title: Clin Exp Dermatol. Volume: - Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dyschromatosis symmetrica hereditaria and Aicardi-Goutires syndrome 6 are phenotypic variants caused by ADAR1 mutations. (2016)
  • Author(s): Kono M, Matsumoto F, Suzuki Y, Suganuma M, Saitsu H, Ito Y, Fujiwara S, Matsumoto K, Moriwaki S, Matsumoto N, Tomita Y, Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Invest Dermatol. Volume: 136 Pages: 875-8
  • DOI: doi: 10.1016/j.jid.2015.12.034.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Unilateral generalized linear porokeratosis with nail dystrophy. (2016)
  • Author(s): Kono M, Yokoyama N, Ogawa Y, Takama H, Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 43 Pages: 286-7
  • DOI: doi: 10.1111/1346-8138.13204.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic analyses of oculocutaneous albinism types 2 and 4 with eight novel mutations. (2016)
  • Author(s): Okamura K, Araki Y, Abe Y, Shigyou A, Fujiyama T, Baba A, Kanekura T, Chinen Y, Kono M, Niizeki H, Tsubota A, Konno T, Hozumi Y, Suzuki T.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. Volume: 81 Pages: 140-2
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdermsci.2015.10.014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Porokeratotic eccrine ostial and dermal duct nevus with a somatic homozygous or monoallelic variant of connexin 26. (2015)
  • Author(s): Noda K, Sugiura K, Kono M, Akiyama M.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. Volume: 80 Pages: 74-6
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdermsci.2015.07.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impetigo herpetiformis with IL36RN mutations in a Chinese patient: a founder haplotype of c.115+6T>C in East Asia. (2015)
  • Author(s): Sugiura K, Nakasuka A, Kono H, Kono M, Akiyama M.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. Volume: 79 Pages: 319-20
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdermsci.2015.06.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Buruli ulcer successfully treated with negative-pressure wound therapy. (2015)
  • Author(s): Murase C, Kono M, Nakanaga K, Ishii N, Akiyama M.
  • Journal Title: JAMA Dermatol. Volume: 151 Pages: 1137-9
  • DOI: doi: 10.1001/jamadermatol.2015.1567.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dowling-Degos disease with mutations in POFUT1 is clinico-pathologically distinct from reticulate acropigmentation of Kitamura. (2015)
  • Author(s): Kono M, Suganuma M, Takama H, Zarzoso I, Saritha M, Bodet D, Aboobacker S, Kaliaperumal K, Suzuki T, Tomita Y, Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: Br J Dermatol. Volume: 173 Pages: 584-6
  • DOI: doi: 10.1111/bjd.13702.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Annular elastolytic giant cell granuloma successfully treated with minocycline hydrochloride. (2015)
  • Author(s): Nanbu A, Sugiura K, Kono M, Muro Y, and Akiyama M.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol. Volume: 95 Pages: 756-7
  • DOI: doi: 10.2340/00015555-2056.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lymphatic flow is mostly preserved after sentinel lymph node biopsy in primary cutaneous malignant melanoma. (2015)
  • Author(s): Yokota K, Sawada M, Matsumoto T, Hasegawa Y, Kono M, Akiyama M.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. Volume: 78 Pages: 101-7
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdermsci.2015.02.011.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アトピー性皮膚炎とフィラグリン遺伝子 (2015)
  • Author(s): 河野 通浩, 秋山 真志
  • Journal Title: チャイルドヘルス Volume: 18 Pages: 660-2
• [Journal Article] 色素失調症の男児例 (2015)
  • Author(s): 清水奈美, 深井和吉, 小澤俊幸, 新宅治夫, 河野通浩, 鶴田大輔
  • Journal Title: 日本小児皮膚科学会雑誌 Volume: 34 Pages: 113-6
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アトピー性皮膚炎（ＡＤ）と好酸球性胃腸炎患者におけるフィラグリン（FLG）遺伝子変異の検討. (2016)
  • Author(s): 皆川智子、金子高英、松﨑康司、中野 創、澤村大輔、平賀寛人、櫻庭裕丈、河野通浩、秋山真志.
  • Organizer: 第79回日本皮膚科学会東京・東部支部合同学術大会
  • Place of Presentation: 東京都新宿区（京王プラザホテル）
  • Year and Date: 2016-02-20 – 2016-02-21
• [Presentation] 第15回浜名湖皮膚病理研究会「左頬部皮下結節の一例」の経過と最終診断. (2016)
  • Author(s): Jeong Jin-Wook、長谷川佳恵、河野通浩、秋山真志、加藤陽一.
  • Organizer: 第16回浜名湖皮膚病理研究会
  • Place of Presentation: 静岡県浜松市（TPK 浜松アクトタワー カンファレンスセンター）
  • Year and Date: 2016-02-13 – 2016-02-13
• [Presentation] 遺伝性対側性色素異常症と Aicardi-Goutieres症候群6はADAR1遺伝子変異による表現型バリアントである. (2016)
  • Author(s): 河野通浩、松本文博、鈴木保宏、菅沼睦美、才津浩智、伊藤康友、藤原作平、森脇真一、松本和彦、松本直通、富田靖、杉浦一充、秋山真志.
  • Organizer: 第9回自己炎症疾患研究会
  • Place of Presentation: 東京都千代田区（フクラシア東京ステーション）
  • Year and Date: 2016-02-06 – 2016-02-06
• [Presentation] Hyperpigmentation over the metacarpophalangeal joints and the malleoli in a case of hyaline fibromatosis syndrome with ANTXR2 mutations. (2015)
  • Author(s): Sugiura K, Ohno A, Kono M, Kitoh H, Itomi K, Akiyama M.
  • Organizer: 第40回日本研究皮膚科学会
  • Place of Presentation: 岡山県岡山市（岡山コンベンションセンター）
  • Year and Date: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [Presentation] Filaggrin gene mutations are significantly associated with food allergy in Japanese primary school children. (2015)
  • Author(s): Kono M, Akiyama M, Nomura T, McLean WHI, Shimizu H, Sugiura K, Hata A, Okamoto Y, Inoue Y, Suzuki Y, Shimojo N.
  • Organizer: 第40回日本研究皮膚科学会
  • Place of Presentation: 岡山県岡山市（岡山コンベンションセンター）
  • Year and Date: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [Presentation] NCOA2遺伝子再構成陽性の顔のangiofibroma of soft tissue. (2015)
  • Author(s): Jeong Jin-Wook、村上佳恵、河野通浩、加藤陽一、小沢広明、元井 亨、多田豊曠、秋山真志.
  • Organizer: 第274回日本皮膚科学会東海地方会
  • Place of Presentation: 愛知県名古屋市（大正製薬(株)名古屋支店）
  • Year and Date: 2015-12-06 – 2015-12-06
• [Presentation] 左臀部の黒色結節の一例. (2015)
  • Author(s): 森章一郎、村上佳恵、河野通浩、大城宏治、中黒匡人、秋山真志.
  • Organizer: 第15回東海皮膚病理研究会
  • Place of Presentation: 愛知県名古屋市（エーザイ株式会社 名古屋コミュニケーションオフィス）
  • Year and Date: 2015-12-05 – 2015-12-05
• [Presentation] 左第5趾足底部の腫瘤. (2015)
  • Author(s): 渡邊直樹、河野通浩、横田憲二、松本高明、村上佳恵、秋山真志、下山芳江.
  • Organizer: 第14回東海皮膚病理研究会
  • Place of Presentation: 愛知県名古屋市（ウインクあいち）
  • Year and Date: 2015-08-08 – 2015-08-08
• [Presentation] Epidermolytic ichthyosisの一例. (2015)
  • Author(s): 大村玲奈, 深井和吉, 菅原弘二, 鶴田大輔, 永尾淳, 河野通浩, 秋山真志.
  • Organizer: 第39回小児皮膚科学会学術大会
  • Place of Presentation: 鹿児島県鹿児島市（かごしま県民交流センター）
  • Year and Date: 2015-07-18 – 2015-07-19
• [Presentation] 網状肢端色素沈着症の1例. (2015)
  • Author(s): 堤 美穂、中井章淳、加藤則人、河野通浩.
  • Organizer: 第440回日本皮膚科学会京滋地方会
  • Place of Presentation: 京都府京都市（京都大学）
  • Year and Date: 2015-06-06 – 2015-06-06
• [Presentation] 同一家系内に見られた滴状脱色素斑. (2015)
  • Author(s): 江上将平、本田治樹、横山知明、杉浦丹、河野通浩、秋山真志.
  • Organizer: 第114回日本皮膚科学会総会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2015-05-29 – 2015-05-31
• [Presentation] 日本におけるブルーリ潰瘍の疫学と新規治療法の提唱. (2015)
  • Author(s): 村瀬千晶、河野通浩、松本高明、横田憲二、長谷川佳恵、中永和枝、石井則久、秋山真志.
  • Organizer: 第114回日本皮膚科学会総会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2015-05-29 – 2015-05-31
• [Presentation] 左頬皮下結節の1例. (2015)
  • Author(s): Jeong Jin-Wook、長谷川佳恵、河野通浩、加藤陽一、秋山真志.
  • Organizer: 第13回東海皮膚病理研究会
  • Place of Presentation: 愛知県名古屋市（名古屋ルーセントタワー）
  • Year and Date: 2015-04-02 – 2015-04-02
• [Remarks] The dyschromatoses. In: UpToDate
  • URL: http://www.uptodate.com/contents/the-dyschromatoses