2012 Fiscal Year Research-status Report
自然炎症がアトピー性皮膚炎の発症と慢性化に果たす役割の分子機構の解明
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24591659
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
加藤 則人 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30244578)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上田 真由美 同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (60398386)
峠岡 理沙 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80464585)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 自然炎症 / アトピー性皮膚炎 / 接触皮膚炎 / Toll様受容体 / 遺伝子改変マウス |
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| Research Abstract |
本研究は、自己由来の内因性リガンドと病原体センサーの相互作用による非感染性慢性炎症である「自然炎症」がアトピー性皮膚炎の発症と慢性化に果たす役割と分子機構を究明することが目的である。
今年度行った検討では、①TLR3-Tgマウスでみられる自然発症皮膚炎について評価を行ったところ、生後3週目から掻破行為、皮膚炎がみられ、浸潤細胞は好中球、リンパ球、好酸球が主体で、アトピー性皮膚炎に類似した組織像を呈した。②TLR3-Tg, TLR3-KOマウスにハプテン塗布による遅延型過敏反応や刺激性皮膚炎反応などのアトピー性皮膚炎のモデル反応を惹起して、皮膚での炎症反応を養子移入実験なども含めて詳細に検討するとともに病理組織学的に検討を行ったところ、TLR3-KOマウスでは野生型に比べて反応の減弱が、TLR3-Tgでは反応の増強がみられた。また、肥満細胞、樹状細胞、リンパ球、マクロファージなどの機能解析、掻き行動、表皮角化細胞や線維芽細胞が産生するサイトカインについて詳細な解析を行った。その結果、これらの反応増強の機序として、樹状細胞やリンパ球の関与は否定的で、表皮角化細胞や線維芽細胞の関与が考えられた。これらの結果から、アレルギー性皮膚炎、刺激性皮膚炎の反応に表皮角化細胞や線維芽細胞に発現するTLR3を介した炎症増強反応が深く関与していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
・ TLR3-Tgマウスでみられる自然発症皮膚炎について評価を行ったところ、生後3週目から掻破行為、皮膚炎がみられた。浸潤細胞は、好中球、リンパ球、好酸球が主体で、アトピー性皮膚炎に類似した組織像を呈した。
・TLR3-Tg, TLR3-KOマウスにハプテン塗布による遅延型過敏反応や刺激性皮膚炎反応などのアトピー性皮膚炎のモデル反応を惹起して、皮膚での炎症反応を養子移入実験なども含めて詳細に検討するとともに病理組織学的に検討を行ったところ、TLR3-KOマウスでは野生型に比べて反応の減弱が、TLR3-Tgでは反応の増強がみられた。また、肥満細胞、樹状細胞、リンパ球、マクロファージなどの機能解析、掻き行動、表皮角化細胞や線維芽細胞が産生するサイトカインについて詳細な解析を行った。その結果、これらの反応増強の機序として、樹状細胞やリンパ球の関与は否定的で、表皮角化細胞や線維芽細胞の関与が考えられた。
これらの結果から、アレルギー性皮膚炎、刺激性皮膚炎の反応に表皮角化細胞や線維芽細胞に発現するTLR3を介した炎症増強反応が深く関与していることが示唆された。
以上の結果は、当初の目標をほぼ達成しており、次年度以降のさらなる詳細な検討を展開する上で、十分な進展と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
①アレルギー反応への内因性リガンドの関与の検討 アレルギー炎症において、TLR3を刺激する内因性リガンドを探索するため、皮膚炎組織のホモジネートを超遠心で分離した抽出液を用いて、 表皮角化細胞やマクロファージなどTLR3を発現する細胞の活性化機構を転写因子IRF3のリン酸化やIFN-γやTSLP, IL-33の産生、TLR3の発現を指標にin vitroで解析する。
②アトピー性皮膚炎患者でのTLR3の発現と機能の検討 アトピー性皮膚炎患者においてTLR3を介するシグナルが増強して自然炎症を惹起している可能性を探求するため、同意を得て採取した患者の組織や細胞を用いて、表皮角化細胞のTLR3の発現を免疫組織化学で評価するとともに、末梢血単球のTLR3発現をFACSで解析するとともに、Poly(I:C)刺激による単球のIFN-γやTSLPなどの産生能と疾患活動性の指標となるバイオマーカーや重症度との関連を検討する。
③自然炎症の制御による慢性炎症性疾患の新たな発症予防法や治療法に関する検討 TLR3シグナルの阻害による自然発症皮膚炎やアレルギー炎症とその慢性化への効果を評価するため、TLR3のアンタゴニストや抗体を用いて、TLR3-Tgマウスの自然発症皮膚炎や野生型マウスに惹起した上記アトピー性皮膚炎のモデル反応への効果を検討する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
表皮角化細胞がTLR3を介する刺激によって産生するサイトカインを測定するためのELISAキット購入に充てる。
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[Journal Article] Optimal patch application time in the evaluation of skin irritation.2014
Author(s)
Kanto H, Washizaki K, Ito M, Matsunaga K, Akamatsu H, Kawai K, Katoh N, Natsuaki M, Yoshimura I, Kojima H, Okamoto Y, Okuda M, Kuwahara H, Sugiyama M, Kinoshita S, Mori F.
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Journal Title
J Dermatol
Volume: 40(5)
Pages: 363-9.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CXCR4 antagonist AMD3100 accelerates impaired wound healing in diabetic mice.2012
Author(s)
Nishimura Y, Ii M, Qin, G, Hamada H, Asai J, Takenaka H, Sekiguchi H, Renault MA, Jujo K, Katoh N, Kishimoto S, Ito A, Kamide C, Kenny J, Millay M, Misener S, Thorne T, Losordo DW.
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Journal Title
J Invest Dermatol
Volume: 132
Pages: 711-720
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Increased plasma LIGHT levels in patients with atopic dermatitis.2012
Author(s)
Kotani, H, Masuda K, Tamagawa-Mineoka R, Soga, F, Nin M, Asai, J, Kishimoto S, Katoh N.
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Journal Title
Clin Exp Immunol
Volume: 318-324
Pages: 318-324
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Topical simvastatin accelerates wound healing in diabetes by enhancing angiogenesis and lymphangiogenesis.2012
Author(s)
Asai J, Takenaka H, Hirakawa S, Sakabe J, Hagura A, Kishimoto S, Maruyama K, Kajiya K, Kinoshita S, Tokura Y, Katoh N.
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Journal Title
Am J Pathol
Volume: 181
Pages: 2217-2224
DOI
Peer Reviewed
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