2014 Fiscal Year Annual Research Report
気分障害の発症機序における情動ストレスの役割に関する研究
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24591673
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
井上 猛 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70250438)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 側坐核 / ドパミン / うつ病モデル / α2受容体 / 正中縫線核 / 母子分離 / 慢性ストレス誘発モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 母子分離ストレスと慢性ストレス誘発モデルを組み合わせたうつ病モデルに関する行動学的、神経化学的検討を行った。平成２５年度の研究では、うつ病モデルではsucrose preference testでsucroseに対する嗜好性が低下することから、報酬系の機能低下が示唆され、さらに自発運動量の低下が認められた。脳内の様々な脳部位（前頭葉、扁桃体、海馬、縫線核）においてmRNA、タンパク発現をRT-PCR、Western blotによって解析を行ったが、neurotensin1受容体mRNA発現についてはどの部位においても有意な差はみられなかった。その他の物質については現在も測定を継続している。
2. 平成２４年度の研究では正中縫線核へのmirtazapine局所投与がラットの恐怖条件付けストレスで抗不安作用を示した。その作用機序としてmirtazapineが正中縫線核のα2受容体を遮断し、放出促進したノルアドレナリンがα1受容体を刺激し、正中縫線核の投射脳領域である海馬の細胞外セロトニン濃度を増加させて抗不安作用を惹起するという仮説を考えた。そこで、選択的なα2受容体遮断薬であるatipamezoleを正中縫線核に投与して恐怖条件付けストレスに対する作用を検討したところmirtazapineと同様の抗不安作用を示した。したがって、正中縫線核におけるα2受容体遮断が抗不安作用の機序であることが示唆された。
3. 難治性うつ病の治療薬として現在国内外で承認されているaripiprazoleの作用機序の解明するために、脳内微小透析実験を行った。代表的な抗うつ薬であるSSRIのsertralineを投与後、aripiprazoleを投与したところ、aripiprazoleは側坐核の細胞外セロトニン、ノルアドレナリン濃度には影響しなかったが、ドパミン濃度上昇をより増強した。したがって、側坐核のドパミン増強作用がaripiprazoleの難治性うつ病に対する効果の作用機序であることが示唆された。
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