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2013 Fiscal Year Research-status Report

統合失調症リスク遺伝子NRGNの機能解析

Research Project

Project/Area Number 24591680
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

安田 由華  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (20448062)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山森 英長  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (90570250)
梅田 知美  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (00625329)
Keywords統合失調症 / NRGN遺伝子 / GWAS / ゲノム / 神経科学 / 遺伝子発現 / 前部帯状回灰白質体積 / IQ
Research Abstract

本研究の目的は、このNRGN遺伝子多型の機能解析を行うことである。前年度までに、日本人においてもGWASで見出された遺伝子多型rs12807809を含むrs12807809-rs12278912ハプロタイプが統合失調症と関連することを報告した。さらに、患者健常者由来のリンパ芽球細胞を用いて、リスクTGハプロタイプのNRGN遺伝子発現量がTAハプロタイプより低いことをはじめて報告した(Ohi et al., Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2012)。また、rs12807809リスク多型を持つ統合失調症患者でのみ統合失調症の前帯状皮質の脳灰白質体積が小さいことを報告した(Ohi et al., PLos ONE 2012)。前年度までに見出した結果に加え、NRGN遺伝子が海馬でシナプス可塑性等神経機能に関与するという報告、Nrgnノックアウトマウスで空間学習の障害を認めること、NRGN遺伝子がカルシウムシグナリングを介して統合失調症で機能低下が知られているNMDA受容体機能に関与している可能性を基に、我々はNRGN遺伝子多型が統合失調症の認知機能障害に関わっている可能性を考えた。そこで、414名の統合失調症患者及び健常者において、NRGN多型(rs12807809、rs12278912)、rs12807809-rs12278912ハプロタイプあるいはディプロタイプが統合失調症の中間表現型である知能指数(IQ)に及ぼす影響を検討した。その結果、NRGNのリスクTG/TGディプロタイプを持つ統合失調症でのみ非リスクのTA/TAディプロタイプに比べてIQが低いことを見出した(Ohi et al., J Hum Genet. 2013)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

統合失調症のGWASで同定されたNRGN遺伝子多型の機能はよく分かっていないため、日本人におけるNRGNと統合失調症の関連、そのリスク多型の遺伝子発現やスプライシングに対する影響や、さらに統合失調症にて障害される認知機能、脳構造との関連についての検討を行うことが本研究の目的である。まず、統合失調患者2019名と健常者2574名の日本人サンプルにおいて、NRGN遺伝子をカバーする遺伝子多型を用いて日本人における統合失調症とNRGNの関連を検討した。その結果、GWASで見出された遺伝子多型を含むrs12807809-rs12278912ハプロタイプが、日本人において統合失調症と関連するリスク多型であることを同定した。さらに、統合失調患者42名と健常者44名のリンパ芽球を用いて、統合失調症のリスクとなるTGハプロタイプのNRGN遺伝子発現量がTAハプロタイプより低いことを見出した(Ohi et al., Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2012)。次に、リスク多型の機能を検討するため、NRGNリスク多型が統合失調症の中間表現型である脳構造やIQに及ぼす影響を検討した。統合失調患者99名と健常者263名を用いたvoxel-based morphometry (VBM)解析において、患者でのみリスク多型が前帯状回灰白質体積と関連する事を見出した(Ohi et al., PLos ONE 2012)。また、414名の統合失調症及び健常者において、NRGN遺伝子のリスクTG/TGディプロタイプを持つ統合失調症患者は、非リスクのTA/TAディプロタイプを持つ患者に比べてIQが低いことを見出した(Ohi et al., J Hum Genet. 2013)。引き続きNRGNに着目して、統合失調症の分子遺伝学的基盤を明らかにしていく。

Strategy for Future Research Activity

統合失調症は多因子遺伝疾患であり、個々の遺伝子の疾患に及ぼす効果が弱いことから、その効果を同定することは難しい。そのため、統合失調症で障害される認知機能や脳構造などの中間表現型を用いることで、より明確に疾患に与える遺伝子効果を同定することができる。よって、既に確立された体制により効果的、効率的に継続的に対象者をリクルートして対象者数を増やすことで、統計学的な検出力が増し、得られた結果における偽陽性の可能性を低くすることができる。そのため、収集したサンプルを追加し、さらに大規模サンプルにてNRGN発現量や中間表現型との関連について検討を進める。その成果を、我々が包括的遺伝解析研究として発足した脳表現型の分子メカニズム研究会や国内外の学会において発表していく。さらに、新聞発表などのマスメディア、インターネットなどのアウトリーチにて研究成果を社会・国民に発信していく。
今後、さらに統合失調症の病態におけるNRGN遺伝子が及ぼす影響を解明するために、死後脳を用いたNRGNの発現解析や、iPS細胞を用いた神経機能解析を行う。また、遺伝子発現調節に関わるmicroRNAが統合失調症の病態に関与しているという報告がいくつかあり、そのmicroRNAの1つであるMIR137遺伝子多型がGWASで見出され、MIR137の結合するターゲーット領域としてこれまでにGWASで見出された遺伝子多型領域が含まれることが報告されている。そこで、NRGNとGWASにおいて報告されている他の遺伝子多型(ZNF804A、TCF4、CSMD1、CNNM2など)との相互作用解析を行う。このように、これまで個々に考えられていた遺伝子多型が、ネットワークを形成することにより、分子メカニズムの面でいくつかに収束する可能性がある。こられの解析を行うことにより統合失調症の分子遺伝学的基盤から病態メカニズムを解明していく。

  • Research Products

    (19 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (14 results) (of which Peer Reviewed: 14 results) Presentation (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Association between genetic polymorphism rs2952768, close to the METTL21A and CREB1 genes, and intellectual ability in healthy subjects.2014

    • Author(s)
      Nishizawa D, et al.
    • Journal Title

      Journal of Addiction Research & Therapy

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Imaging genetics and psychiatric disorders.2014

    • Author(s)
      Hashimoto R, et al.
    • Journal Title

      Current Molecular Medicine

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression analysis of the genes identified in GWAS of the postmortem brain tissues from patients with schizophrenia.2014

    • Author(s)
      Umeda-Yano S, et al.
    • Journal Title

      Neuroscience Letters

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2014.03.031.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A functional polymorphism of the GTP cyclohydrolase I gene predicts attention performance.2014

    • Author(s)
      Yasuda Y, et al.
    • Journal Title

      Neuroscience Letters

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2014.02.019.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Performance on the Wechsler Adult Intellignence Scale-Third Edition in Japanese patients with schizophrenia.2014

    • Author(s)
      Fujino H, et al.
    • Journal Title

      Psychiatry and Clinical Neurosciences

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1111/pcn.12157.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A functional polymorphism (C-824T) of the tyrosine hydroxylase gene affects intelligence quotient in schizophrenia.2014

    • Author(s)
      Horiguchi M, et al.
    • Journal Title

      Psychiatry and Clinical Neurosciences

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1111/pcn.12157.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Relation between remission status and attention in patients withn schizophrenia.2014

    • Author(s)
      Fukumoto M, et al.
    • Journal Title

      Psychiatry and Clinical Neurosciences,

      Volume: 68(3) Pages: 234-41

    • DOI

      10.1111/pcn.12119

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Plasma levels of mature brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in treatment-resistant schizophrenia treated with clozapine.2013

    • Author(s)
      Yamamori H, et al.
    • Journal Title

      Neurosci Lett,

      Volume: 556( Pages: 37-41

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2013.09.059.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Influence of the NRGN gene on intellectual ability in schizophrenia.2013

    • Author(s)
      Ohi K, et al.
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics,

      Volume: 58(10) Pages: 700-5

    • DOI

      10.1038/jhg.2013.82.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The impact of the genome-wide supported variant in the cyclin M2 gene on gray matter morphology in schizophrenia.2013

    • Author(s)
      Ohi K, et al.
    • Journal Title

      Behavioral and Brain Functions,

      Volume: 9(1) Pages: 40

    • DOI

      10.1186/1744-9081-9-40.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] How to diagnose the 22q11.2 deletion syndrome in patients with schizophrenia: a case report.2013

    • Author(s)
      Ohi K, et al.
    • Journal Title

      Annals of General Psychiatry,

      Volume: 12(1) Pages: 29

    • DOI

      10.1186/1744-859X-12-29

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genome-wide association study of cognitive decline in schizophrenia.2013

    • Author(s)
      Hashimoto R, et al.
    • Journal Title

      Am J Psychiatry

      Volume: 170(6) Pages: 683-684,

    • DOI

      10.1176/appi.ajp.2013.12091228.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of the VAV3 as candidate gene for schizophrenia: evidences from voxel based morphometry and mutation screening.2013

    • Author(s)
      Aleksic B., et al.
    • Journal Title

      Schizophrenia Bulletin.

      Volume: 39(3) Pages: 720-8

    • DOI

      10.1093/schbul/sbs038

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The regulation of gene expression involved in TGF-β signaling by ZNF804A, a risk gene for schizophrenia.2013

    • Author(s)
      Umeda-Yano S, et al.
    • Journal Title

      Schizophr Res

      Volume: 146(1-3) Pages: 273-8

    • DOI

      10.1093/schbul/sbs038

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 孤発性自閉症スペクトラム障害のトリオにおけるエクソーム解析によるde novo変異の同定、2014

    • Author(s)
      安田由華、
    • Organizer
      新学術領域研究「脳疾患のゲノム情報」第二回研究班会議、
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20140308-20140308
  • [Presentation] 自閉症スペクトラム障害を合併した統合失調症のパーソナルゲノム解析、2013

    • Author(s)
      安田由華、
    • Organizer
      新学術領域研究「脳疾患のゲノム情報」第一回研究班会議、
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130803-20130803
  • [Presentation] Impaired cognitive flexibility in Japanese patients with Autism Spectrum Disorders in the Wisconsin Card Sorting Test.2013

    • Author(s)
      Yasuda Y,
    • Organizer
      11th World Congress of Biological Psychiatry,
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20130623-20130627
  • [Presentation] 日本人の成人自閉症スペクトラム障害患者におけるWCSTを用いた認知の柔軟性の障害の検討、2013

    • Author(s)
      安田由華
    • Organizer
      Neuro 2013
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20130620-20130623
  • [Remarks] 分子精神医学研究グループ

    • URL

      http://www.sp-web.sakura.ne.jp/lab/index.html

URL: 

Published: 2015-05-28  

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