新規認知症モデルマウスの創出と認知症治療薬の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591738
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 細川 雅人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主席研究員 (00435116)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 認知症 / TDP-43 / tau / 疾患モデルマウス / タンパク質異常凝集 / グラニュリン

Outline of Annual Research Achievements

認知症疾患の根本的治療法開発の基盤となる新規認知症モデルマウスを作製し、病理形成機序を明らかにすることを目的とした。グラニュリン(granulin: GRN)遺伝子変異は、タウ陰性・TDP-43陽性封入体蓄積を伴う家族性前頭側頭葉変性症において同定されたが、その後、様々なタウオパチーに関与している可能性が報告された。プログラニュリンの減少がタウに対してどのような影響を及ぼすかをP301Lタウ/GRN+/-マウスを作製して検討した。13、19ヶ月齢の脳を摘出し、イムノブロッティング及び免疫組織化学染色をおこなった。イムノブロッティングでは13ヶ月齢のP301Lタウ/GRN+/-マウスにおいて、P301Lタウマウスに比べ、トリス可溶性画分中のリン酸化タウ量が増加していた。また19ヶ月齢では、P301Lタウ/GRN+/-マウスにおいて界面活性剤不溶性画分中のリン酸化タウ量が増加していた。このリン酸化の亢進は、抗リン酸化基質抗体を用いたイムノブロッティングにより、cycline dependent kinasesの活性化によるものであると推察された。GRN遺伝子変異はタウオパチーの危険因子となる可能性が示唆された。本研究はJournal of Neuropathology and Experimental Neurology, 74(2): 158-165 (2015)に掲載された。
また、これまでのTDP-43トランスジェニック(Tg)マウスに見られた出生後の障害を回避するために、ドキシサイクリンによるタンパク発現誘導型のTDP-43 Tgを作製し、後天的にTDP-43を脳内へ過剰発現させることに成功した。同様の方法でα-シヌクレインTgの作製もおこなった。両系統とも前脳特異的にタンパク発現することは確認できたが、現時点ではまだ凝集体形成などのヒト病理を再現できていない。

Research Products

• [Journal Article] Progranulin reduction is associated with increased tau phosphorylation in P301L tau transgenic mice (2015)
  • Author(s): Hosokawa M, Arai T, Masuda-Suzukake M, Kondo H, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H
  • Journal Title: Journal of Neuropathology and Experimental Neurology Volume: 74 Pages: 158-165
  • DOI: doi: 10.1097/NEN.0000000000000158.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Moderate maternal food restriction in mice impairs physical growth, behaviors, and neurodevelopment of offspring (2015)
  • Author(s): Akitake Y, Katsuragi S, Hosokawa M, Mishima K, Ikeda T, Miyazato M, Hosoda H
  • Journal Title: Neutrition Research Volume: 35 Pages: 76-87
  • DOI: doi: 10.1016/j.nutres.2014.10.014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An autopsied case of corticobasal degeneration showing severe cerebral atrophy over a protracted disease course of 16 years (2014)
  • Author(s): Kondo D, Hino H, Shibuya K, Fujisawa K, Kosaka K, Hirayasu Y, Yamamoto R, Kasanuki K, Minegishi M, Sato K, Hosokawa M, Arai T, Arai H, Iseki E
  • Journal Title: Neuropathology Volume: Epub ahead of print Pages: PMID:25516199
  • DOI: doi: 10.1111/neup.12188.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathological alpha-synuclein propagates through neural networks (2014)
  • Author(s): Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, Kubo M, Shimozawa A, Akiyama H, Hasegawa M
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Communication Volume: 2 Pages: 88
  • DOI: doi: 10.1186/PREACCEPT-1296467154135944.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tau accumulation in the nucleus accumbens in tangle-predominant dementia. (2014)
  • Author(s): Kawakami I, Hasegawa M, Arai T, Ikeda K, Oshima K, Niizato K, Aoki N, Omi K, Higashi S, Hosokawa M, Hirayasu Y, Akiyama H
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Communication Volume: 2 Pages: 40
  • DOI: doi: 10.1186/2051-5960-2-40.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distinct pathways leading to TDP-43-induced cellular dysfunctions. (2014)
  • Author(s): Yamashita M, Nonaka T, Hirai S, Miwa A, Okado H, Arai T, Hosokawa M, Akiyama H, Hasegawa M
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 23 Pages: 4345-4356
  • DOI: doi: 10.1093/hmg/ddu152.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis from Guillain-Barré syndrome by quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid (2014)
  • Author(s): Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tamaoka A, Hasegawa M, Akiyama H
  • Journal Title: International Journal of Neuroscience Volume: 124 Pages: 344-349
  • DOI: doi: 10.3109/00207454.2013.848440.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] プログラニュリンの減少はタウのリン酸化を亢進させる (2014)
  • Author(s): 細川雅人、新井哲明、増田－鈴掛雅美、近藤ひろみ、松脇貴志、西原真杉、長谷川成人、秋山治彦
  • Organizer: 第33回 日本認知症学会
  • Place of Presentation: 横浜 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-30 – 2014-11-30
• [Presentation] Does frontotemporal dementia associated with chorea suggest the diagnosis of frontotemporal lobar degeneration with fused in sarcoma positive inclusions of the basophilic inclusion body disease subtype? (2014)
  • Author(s): Kawakami I, Kobayashi Z, Arai T, Yokota O, Niizato K, Oshima K, Hosokawa M, Akiyama H
  • Organizer: The 11th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • Place of Presentation: Vancouver, B.C. Canada
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-25
• [Presentation] 妊婦の摂取栄養が子供の脳と精神に及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 秋武義治、桂木真司、細川雅人、池田智明、細田洋司
  • Organizer: 第3回 日本DOHaD研究会学術集会
  • Place of Presentation: 東京 国立成育医療研究センター
  • Year and Date: 2014-07-25 – 2014-07-25
• [Presentation] Analysis of Tau phosphorylation in Tauopathy using Phos-tag SDS-PAGE (2014)
  • Author(s): 木村妙子、細川智永、堤弘次、初田裕幸、鈴掛－増田雅美、細川雅人、福島寛美、石黒幸一、秋山治彦、村山繁雄、長谷川成人、久永眞市
  • Organizer: 第55回 日本神経病理学会
  • Place of Presentation: 東京 学術総合センター
  • Year and Date: 2014-06-07 – 2014-06-07
• [Presentation] タウトランスジェニックマウスにおいてプログラニュリンの減少はタウのリン酸化に影響を与える (2014)
  • Author(s): 細川雅人、新井哲明、増田－鈴掛雅美、近藤ひろみ、松脇貴志、西原真杉、長谷川成人、秋山治彦
  • Organizer: 第61回 日本実験動物学会
  • Place of Presentation: 札幌 札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-15
• [Remarks] 公益財団法人東京都医学総合研究所 認知症・高次脳機能研究分野 認知症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/dementia/