肝移植における肝炎ウィルス再発に対するテーラーメード治療

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24591876
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 臼井 正信 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10378341)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杉本 和史 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (60378370)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肝移植 / 肝炎ウィルス / テーラーメード治療

Outline of Annual Research Achievements

HBV関連肝疾患に対する生体肝移植後のB型肝炎再発予防は，術後HB免疫グロブリン(HBIG)と核酸アナログ製剤の投与により一定のコンセンサスが得られ，HBIGの安全性とその医療費の高さに問題が残り，HBワクチンによるHBIG離脱が最終目的である。2002年3月～2015年3月までに肝移植を受けた初回患者132例中，B型関連疾患16例中，ワクチン接種を開始した14例を対象とし、HBIG離脱群，非理脱群に分け検討した。離脱群のT細胞反応性の検索をHBワクチン導入例の末梢血よりPBMCを分離し，HBs抗原に対するTh1反応について，細胞増殖，TNF-α，IFN-γ産生により検討した。結果として現在生存中の13例では全例で血中HBsAg(-),HBV-DNA(-)でありB型肝炎の再発は認めていない。HBIG離脱群9例，HBIG非離脱群5例であった。HBIG離脱群の内，ワクチンからも離脱できたのが6例であった。2群間比較では，年齢・性・原疾患・ワクチン接種回数・免疫抑制剤trough値に有意差はなく，ワクチン接種開始からの期間のみ離脱例で全例50ヵ月以上であった (p=0.009)。HBIG離脱例のHBs抗原に対するT細胞の反応性は，コントロールと比較しstimulation indexが3.23±1.36と有意に増加しTNF-aおよびIFN-γも高値を示した。この結果、HBIG離脱例では，免疫抑制下でもHBワクチンに対するT細胞の反応が明らかにされ，HBIGからの離脱のためには、50ヵ月以上の粘り強い長期継続HBワクチン接種が重要であるという新しい治験がえられ、今年国内外（日本肝移植研究会・アジア移植学会）で発表予定である。
Ｃ型に関しては、Ｃ型関連肝移植患者におけるPEG-IFN/RBV治療選択のテーラーメード化の検討として、まずこれまで当科で行ったC型肝硬変および肝癌患者のgenotype, ウィルス量、コア領域やNS5A領域のアミノ酸変異およびIL28遺伝子多型についてレトロスペクテブに検討しSVRとの関係を明らかにし、これまで国内外で発表してきた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Ｂ型関連疾患の肝移植に対する、ワクチン療法は順調に進んでおり、これまでの研究で、長期のワクチン接種が重要であることが判明し、発表予定であるが、C型関連疾患の肝移植に関しては、テラプレビル・シメプレビルの発売に伴い、肝移植を必要とする患者さんが減ってきており、これに本年経口剤も発売され、SVR率があがっており、肝移植症例が減ってきているのが現状です。

Strategy for Future Research Activity

B型肝硬変、肝癌肝移植患者における術後B型ワクチンの導入を行った患者の末梢血よりPBMCを分離し、その中からT-cellを単離してHBワクチンに対する反応を確認。最終的にはHBワクチンに反応するT-cellを単離しIL-2で増殖させて患者に戻し、ワクチンに対する能動免疫の確立を獲得する。
Ｃ型関連肝移植患者におけるPEG-IFN/RBV治療選択のテーラーメード化の検討として、まずこれまで当科で行ったC型肝硬変および肝癌患者のgenotype, ウィルス量、コア領域やNS5A領域のアミノ酸変異およびIL28遺伝子多型についてレトロスペクテブに検討しSVRとの関係を明らかにした後、プロスペクティブにPEG-IFN/RBV治療の選択を行い、SVR率の向上を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Hypertension and hepatitis C virus infection are strong risk factors for developing late renal dysfunction after living donor liver transplantation: significance of renal biopsy. (2014)
  • Author(s): Fujinaga K, Usui M, Yamamoto N, Ishikawa E, Nakatani A, Kishiwada M, Mizuno S, Sakurai H, Tabata M, Isaji S.
  • Journal Title: Transplant Proc. Volume: 46 Pages: 804-810
  • DOI: doi: 10.1016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The long-term effects of splenectomy and subsequent interferon therapy in patients with HCV-related liver cirrhosis. (2014)
  • Author(s): Inagaki Y, Sugimoto K, Shiraki K, Tameda M, Kusagawa S, Nojiri K, Ogura S, Yamamoto N, Takei Y, Ito M, Mizuno S, Usui M, Sakurai H, Isaji S.
  • Journal Title: Mol Med Rep. Volume: 9 Pages: 487-492
  • DOI: doi: 10.3892
  • Peer Reviewed / Open Access