2014 Fiscal Year Annual Research Report
消化器癌に発現する抗癌剤耐性ＡＢＣトランスポーターのスプライシングの機能解析
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24591895
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大沼 忍 東北大学, 大学病院, 助教 (70451565)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三浦 康 宮城県立がんセンター, がん薬物療法研究部, 特別研究員 (40282074)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ABCトランスポーター / スプライシング / Wntシグナル / βカテニン / 大腸癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大腸癌に発現する抗癌剤耐性ABCトランスポーターのスプライスバリアント解析を行った。
大腸癌患者3例の手術検体（正常組織と癌組織）、また、5種類のヒト大腸癌由来細胞株からRNAを抽出し、次世代シーケンサーによる網羅的なトランスクリプトーム解析(RNA-Seq)を行った。
結果、Ensemblに登録されている48種類のABCトランスポーター全505種類のスプライスバリアントについて、正常組織と癌組織・大腸癌細胞株の発現量を比較したところ、大腸癌特異的なスプライスバリアントの候補として41種類が挙げられた。RT-qPCRによってvalidation実験を行ったところ、2種類について再現性を示すことができた。将来的にこのバリアントの臨床病理像と相関解析し、さらには機能解析を行う。
また、RNA-Seqによる解析の結果、多剤耐性ABCトランスポーターであるABCC3の発現量が正常組織に比べ癌組織で半分以下に低下していた。このことから、多段階的に大腸を癌化させるadenoma-carcinoma sequenceが、ABCC3の発現を制御していることが考えられた。そこでWntシグナルに着目、大腸癌細胞株でWntシグナル下流で様々な遺伝子の発現を制御しているβ-cateninとTCF7L2をノックダウンしたところ、ABCC3のmRNA発現量が概ね2倍以上に増加した。次に、Wntシグナル経路においてβ-cateninの分解を促進しているGSK-3βの阻害剤(AR-A014418, LiCl)を投与しWntシグナルを活性化させたところ、大腸癌細胞株においてABCC3の発現が濃度依存的に低下した。このことから、ABCC3は、Wntシグナル経路にあるβ-catenin/TCF7L2によって、その発現が抑制されていることが示唆された。
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[Journal Article] Gastrointestinal toxicities of 5-fluorouracil increase the proportion of regulatory T cells in intestinal tract: advantages of alternate-day S-1 administration.2015
Author(s)
Kajiwara T, Miura K, Ohnuma S, Shimada M, Komura T, Toshima M, Kohyama A, Kudoh K, Haneda S, Musha H, Naitoh T, Shirasaka T, Unno M.
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Journal Title
Int J Clin Oncol.
Volume: In press
Pages: In press
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Usefulness of alternate-day administration of S-1 and leucovorin in a xenograft mouse model of colorectal cancer: a shorter drug-free interval leads to more efficient antitumor effects.2015
Author(s)
Komura T, Miura K, Shirasaka T, Ohnuma S, Shimada M, Kajiwara T, Fujishima F, Philchenkov A, Nakagawa K, Kudoh K, Haneda S, Toshima M, Kohyama A, Musha H, Naitoh T, Shibata C, Unno M.
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Journal Title
Int J Clin Oncol.
Volume: 20 (1)
Pages: 117-125
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Two cases of advanced gastric cancer achieved pathological complete response by preoperative chemotherapy with S-1 plus weekly low-dose CDDP2014
Author(s)
Kono E, Tanaka N, Kudo K, Musha H, Tsuchiya T, Miyachi T, Nagao M, Kajiwara T, Kimura S, Karasawa H, Aoki T, Abe T, Ohnuma S, Nakagawa K, Morikawa T, Yoshida H, Motoi F, Katayose Y, Naito T, Unno M.
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Journal Title
Gan To Kagaku Ryoho
Volume: 41 (12)
Pages: 2279-2281
Open Access
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[Journal Article] A case of pathological complete response to lt. Lateral lymph node metastasis from lower rectal cancer by s-1 combined neoadjuvant chemoradiotherapy2014
Author(s)
Kimura S, Ohnuma S, Karasawa H, Aoki T, Kudoh K, Watanabe K, Tanaka N, Nagao M, Abe T, Musha H, Morikawa T, Motoi F, Katayose Y, Naitoh T, Unno M.
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Journal Title
Gan To Kagaku Ryoho
Volume: 41 (12)
Pages: 1560-1562
Open Access
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