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2014 Fiscal Year Annual Research Report

トラスツズマブ耐性に関わる分子機構の解析と新規治療法開発のための基礎的研究

Research Project

Project/Area Number 24591901
Research InstitutionKansai Medical University

Principal Investigator

杉江 知治  関西医科大学, 医学部, 教授 (70335264)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鈴木 栄治  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00612897)
佐藤 史顕  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20467426)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords乳癌 / HER2 / トラスツズマブ / 耐性 / ADCC
Outline of Annual Research Achievements

本研究ではトラスツズマブ耐性(ADCC耐性)乳癌細胞株を樹立することによってその耐性獲得のメカニズムを解明し、耐性に関わる新規診断法の開発を目的としている。トラスツズマブ耐性株のmRNAの発現をDNAマイクロアレイによって解析した結果、vATPase(vacuolar type ATPase)の構成分子の一つである、ATP6V1B1の有意な減弱がみられることを見出した。マイクロアレイの結果を検証するため、親株と耐性株の遺伝子発現を、リアルタイムPCR法を用い定量的に解析した。その結果、耐性株においてATP6V1B1遺伝子は有意に低下しており、マイクロアレイと同様の結果が得られた。次に、親株のATP6V1B1遺伝子をshRNAにてノックダウンした細胞株では、親株と比べ、有意に低いADCC活性を示した。以上より、ATP6V1B1遺伝子がADCC耐性に関わる分子の一つである可能性が示唆された。本年度は、vATPaseを構成する他のsubunitの遺伝子をノックダウンして実験を行った。その結果、ATP6V1B2などの他の遺伝子のノックダウンを行っても、ADCC活性の低下は見られなかった。また、ATP6V1B1遺伝子が耐性に関わる分子であることをさらに確証させるため、CRISPR/Cas9システムを用いて、親株のATP6V1B1遺伝子のノックアウト細胞株を作製した。ノックアウト細胞株では、ノックダウン細胞と同様に、細胞傷害アッセイで低いADCC活性が見られた。以上の結果から、ATP6V1B1遺伝子が特異的にADCC耐性機構に関わっていることが示唆された。

  • Research Products

    (10 results)

All 2015 2014

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Immune-based mechanism in the treatment against breast cancer2015

    • Author(s)
      Tomoharu Sugie
    • Journal Title

      Japanese J Breast Cancer

      Volume: 30 Pages: 95-100

  • [Journal Article] The killer cell Ig-like receptor 2DL4 expression in human mast cells and its potential role in breast cancer invasion.2015

    • Author(s)
      Ueshima C, Kataoka TR, Hirata M, Furuhata A, Suzuki E, Toi M, Tsuruyama T, Okayama Y, Haga H
    • Journal Title

      Cancer Immunol Res

      Volume: CIR-14 Pages: 0199

    • DOI

      10.1158/2326-6066

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Trogocytosis-mediated expression of HER2 on immune cells may be associated with a pathological complete response to trastuzumab-based primary systemic therapy in HER2-overexpressing breast cancer patients2015

    • Author(s)
      Suzuki E, Kataoka T, Hirata M, Kawaguchi K, Nishie M, Haga H, Toi M
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 15 Pages: 39

    • DOI

      10.1186/s12885-015-1041-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of zoledronic acid and the association between its efficacy and γδT cells in postmenopausal women with breast cancer treated with preoperative hormonal therapy: a study protocol.2014

    • Author(s)
      Sumi E, Sugie T, Yoshimura K, Tada H, Ikeda T, Suzuki E, Tanaka Y, Teramukai S, Shimizu A, Toi M, Minato N
    • Journal Title

      J Transl Med

      Volume: 12 Pages: 310

    • DOI

      10.1186/s12967-014-0310-2.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 乳がん腫瘍浸潤リンパ球の意義と今後の課題2015

    • Author(s)
      杉江知治
    • Organizer
      日本乳癌学会
    • Place of Presentation
      東京・東京国際フォーラム
    • Year and Date
      2015-07-02 – 2015-07-04
    • Invited
  • [Presentation] Down regulation of ATP6V1B1 in HER2-overexpressing human breast cancer cell line leads resistance against trastuzumab mediated antibody dependent cellular cytotoxicity2015

    • Author(s)
      Nishie M, Suzuki E, Kawaguchi K, Sakamoto K, Fukushima Y,Hattori M, Sugie T, Toi M
    • Organizer
      AACR Annual Meeting 2015
    • Place of Presentation
      Philadelphia, USA
    • Year and Date
      2015-04-19 – 2015-04-22
  • [Presentation] Loss of HER2 via trogocytosis by CD14+ cells in HER2 overexpressing breast cancer cells are associated with diminishing of trastuzumab mediated antibody dependent cellular cytotoxicity.2014

    • Author(s)
      Suzuki E, Nishie M, Kawaguchi K, Tanaka S, Toi M
    • Organizer
      AACR Annual Meeting 2014
    • Place of Presentation
      San Diego, CA, USA
    • Year and Date
      2014-04-05 – 2014-04-09
  • [Presentation] Trogocytosis of HER2 overexpressing human breast cancer cell lines2014

    • Author(s)
      Aratake J, Suzuki E, Uehiro N, Kawaguchi K, Tanaka S, Nishie M, Sato F, Toi M
    • Organizer
      AACR Annual Meeting 2014
    • Place of Presentation
      San Diego, CA, USA
    • Year and Date
      2014-04-05 – 2014-04-09
  • [Presentation] High neuropilin-1 expression on monocytes is positively associated with trastuzumab-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity of the HER2-overexpressing breast cancer cell line2014

    • Author(s)
      Kawaguchi K, Suzuki E, Kawashima M, Toi M
    • Organizer
      AACR Annual Meeting 2014
    • Place of Presentation
      San Diego, CA, USA
    • Year and Date
      2014-04-05 – 2014-04-09
  • [Presentation] 乳癌におけるトラスツズマブを介した抗体依存性細胞傷害活性における単球とNK細胞の役割2014

    • Author(s)
      鈴木栄治, 荒武淳一, 河口浩介, 田中 直, 西江万梨子, 平田勝啓, 片岡 竜貴, 戸井雅和
    • Organizer
      日本外科学会
    • Place of Presentation
      京都・国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都
    • Year and Date
      2014-04-03 – 2014-04-05

URL: 

Published: 2016-06-01  

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