2012 Fiscal Year Research-status Report
喫煙・飲酒による食道癌発癌における癌抑制遺伝子異常の機序解明と治療戦略の構築
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24591966
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
森田 勝 九州大学, 大学病院, 講師 (30294937)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂口 善久 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), 消化器外科, 消化器外科部長 (00215625)
藤 也寸志 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 副院長 (20217459)
沖 英次 九州大学, 大学病院, 助教 (70380392)
掛地 吉弘 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80284488)
佐伯 浩司 九州大学, 大学病院, 助教 (80325448)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 食道癌 / 喫煙 / 飲酒 / 癌抑制遺伝子 / p53 / LOH / 染色体不安定性 |
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| Research Abstract |
食道扁平上皮癌の発生におけるp53遺伝子座loss of heterozygosity（LOH）のがん発生における意義：食道扁平上皮癌切除標本と細胞株にて、癌抑制遺伝子p53の遺伝子変異とLOHについて検討した。【結果】１．p53遺伝子変異とLOH： p53遺伝子変異を46.2％、LOHを51.6％に認めた。p53遺伝子変異症例では高頻度（73.8％）にLOHを伴っていた。２．LOHのメカニズム：食道癌細胞株10株中4株にp53遺伝子変異を認めたが、すべてで野生型シグナルが変異シグナルに完全に置換されていた。LOHの存在が示唆されたため、CGHにより遺伝子コピー数を解析したが明らかなコピー数変化を認めなかった。また、切除標本と細胞株にてFISHを施行したところ、p53遺伝子変異を伴うLOHの85.7％がコピー数変化を伴わないLOH（コピーニュートラルLOH）であった。SNP-CGHにて解析したところ、染色体不安定性がコピーニュートラルLOHの原因であることが示された。以上より、食道癌におけるp53遺伝子座のコピーニュートラルLOHががん発生に重要であることが示唆された。
食道癌におけるLong interspersed nuclear element-1 (LINE-1)メチル化の意義：LINE-1DNAのメチル化はゲノム全体のメチル化の指標とされている。癌細胞ではゲノム全体のメチル化レベルが低下し、癌の悪性度が高いほどメチル化は低下することが報告されている。食道癌にて検討したところLINE-1メチル化が低い症例では、進行癌の症例が有意に多く、また予後不良となる傾向があることから、LINE-1メチル化は予後因子となる可能性がある。また、リンパ脈管侵襲やp53変異とゲノム全体のメチル化低下との共存が癌細胞のEMT化や癌の進行に関与する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は「喫煙・飲酒による食道癌発癌における癌抑制遺伝子異常の機序解明と治療戦略の構築」と題し、p53を中心とした癌抑制遺伝子に注目し研究をすすめている。これまでに、食道癌における癌抑制遺伝子p53の遺伝子変異パターン、染色体ダイナミックス解析が切除標本および細胞株レベルにおいて検討し、食道癌発生におけるＬＯＨのメカニズムおよび染色体不安定性との関係が明らかになった。さらに、ＬＩＮＥ－１のメチル化を検討することにより、ゲノム全体の低メチル化が食道癌の進展に深く関与している可能性が示唆された。これらの知見は食道癌の発生、進展を解明する上で非常に意義深いと考えられる。当初の計画において「喫煙、飲酒→代謝酵素異常による感受性の増加→癌抑制遺伝子異常→発癌」の仮説の検証およびその際に惹起される「癌抑制遺伝子の機能異常のメカニズム」が解明を目標としたが、ここまでの研究成果は機能異常のメカニズム解明につながるものであり、「研究はおおむね順調に進展している」と判断される。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに行ってきた食道癌におけるp53遺伝子の遺伝子変異パターン、染色体ダイナミックス、ＬＩＮＥ－１のメチル化の結果を実際の喫煙・飲酒の状況と比較する。また、免疫組織化学染色やウェスタンブロットでタンパク発現を検討し、実際に発現異常につながっているか検討する。さらに、アルデヒド脱水素酵素―２（ＡＬＤＨ２）などアルコール代謝に関与する酵素の遺伝子多型および局所での発現との相関を検討し、代謝酵素の遺伝子多型に伴う各個人の発癌感受性が癌抑制遺伝子に及ぼす影響についても考察する。それにより、「喫煙、飲酒→代謝酵素異常による感受性の増加→癌抑制遺伝子異常→発癌」の仮説の検証が期待できる。
さらに、食道微小病変におけるp53遺伝子を解析し、免疫組織化学染色の結果を比較検討することにより遺伝子異常とタンパク発現の相関を検討するとともに、正常上皮、異型上皮、上皮内癌、浸潤癌における遺伝子異常を比較検討することにより癌化の各段階における遺伝子異常のメカニズムと喫煙・飲酒との関係につき考察する。
これらの結果をもとに、食道・頭頸部の扁平上皮癌の発生における喫煙、飲酒の関与、それらの標的遺伝子としての癌抑制標的遺伝子の位置づけ、さらにはDNA 変異、タンパク発現異常、染色体異常などのメカニズムを明らかにする一方で、酸化的DNA 損傷が癌抑制遺伝子変異に与える影響を検討する。さらに、発癌感受性の面から代謝酵素の食道組織における発現に着目し、癌抑制異常に及ぼす影響につき考察する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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[Journal Article] Surgical Resection for Esophageal Cancer Synchronously or Metachronously Associated with Head and Neck Cancer.2013
Author(s)
Morita M., Kawano H., Otsu H., Kimura Y., Saeki H., Ando K., Ida S., Oki E., Ikeda T., Kusumoto T., Fukushima J., Nakashima T., Maehara Y.
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Journal Title
Ann Surg Oncol
Volume: PublishedOnline
Pages: PublishedOnline
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical Significance of Chemoradiotherapy and Surgical Resection for cT4 Esophageal Cancer.2012
Author(s)
Morita M., Toh Y., Saeki H., Sugiyama M., Ohgaki K., Maehara S., Minami K., Ikeda Y., Sakaguchi Y., Okamura T., Uehara S., Maehara Y.
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 32
Pages: 3275-3282
Peer Reviewed
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[Journal Article] Staged operation for synchronous quintuple cancer in the oral cavity, hypopharynx, and esophagus.2012
Author(s)
Yoshida R., Morita M., Kumashiro R., Ikeda T., Egashira A., Saeki H., Ohga T., Shiratsuchi H., Fukushima J., Nakashima T., Kakeji Y., Maehara Y.
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Journal Title
Esophagus
Volume: 9
Pages: 228-233
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Patterns and time of recurrence after complete resection of esophageal cancer.2012
Author(s)
Sugiyama M., Morita M., Yoshida R., Ando K., Egashira A., Takefumi O., Saeki H., Oki E., Kakeji Y., Sakaguchi Y., Maehara Y.
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Journal Title
Surg Today
Volume: 42
Pages: 752-758
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The treatment outcomes of synchronous and metachronous esophageal squamous cell carcinoma and head and neck squamous cell carcinoma.2012
Author(s)
Saeki H., Toh Y., Morita M., Sugiyama M., Morita K., Sakamoto Y., Soejima Y., Minami K., Sakaguchi Y., Higaki Y., Uehara S., Okamura T., Maehara Y.
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Journal Title
Esophagus
Volume: 9
Pages: 158-164
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lymph node metastasis from cancer of the esophagogastric junction, and determination of the appropriate nodal dissection.2012
Author(s)
Kakeji Y., Yamamoto M., Ito S., Sugiyama M., Egashira A., Saeki H., Morita M., Sakaguchi Y., Toh Y., Maehara Y.
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Journal Title
Surg Today
Volume: 42
Pages: 351-358
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A case of recurrent esophageal cancer treated with chemoradiation combined with long-term hyperthermia treatment.2012
Author(s)
Ohga S., Nakamura K., Yoshitake T., Shioyama Y., Ohga T., Sasaki T., Nonoshita T., Asai K., Morita M., Kakeji Y., Hirata H., Honda H.
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Journal Title
Thermal medicine
Volume: 28
Pages: 17-22
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Biological mechanism and clinical effect of protein-bound polysaccharide K (KRESTIN(®)): review of development and future perspectives.2012
Author(s)
Maehara Y., Tsujitani S., Saeki H., Oki E., Yoshinaga K., Emi Y., Morita M., Kohnoe S.,Kakeji Y., Yano T., Baba H.
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Journal Title
Surg Today
Volume: 42
Pages: 8-28
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Neoadjuvant chemoradiotherapy for potentially resectable esophageal squamous cell carcinoma and the significance of Rad51 expression as a factor predictive of the treatment response.2012
Author(s)
Saeki H., Nakanoko T., Ohtsu H., Kawano H., Ando K., Oki E., Ohga T., Morita M., Kakeji Y., Toh Y., Maehara Y.
Organizer
2012 ASCO Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology
Place of Presentation
Chicago, IL, USA
Year and Date
20120601-20120605
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